（2贵州医科大学病理学教研室 贵州 贵阳 550004）
【摘要】 琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）是一种多聚酶，位于线粒体内膜，不仅催化琥珀酸盐氧化为延胡索酸，也参与呼吸链中电子转运。本文综述了SDH缺陷型肿瘤的研究进展。
【关键词】 琥珀酸脱氢酶；副神经节瘤/嗜铬细胞瘤；胃肠道间质瘤；肾细胞癌；垂体腺瘤
【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）34-0005-02
Advances in the study of succinic acid dehydrogenase deficiency tumors
Zhang Jiming 1,Zhang Yajuan 2,Cheng Yuanhua2.
1 Pharmacy major (marketing direction), school of medicine and health management, guizhou medical university, grade 2017, Guiyang, Guizhou 550004,China;
2 Department of pathology, guizhou medical university, Guiyang, Guizhou 550004,China
【Abstract】Succinate dehydrogenase (SDH) is a polymerase located in the inner membrane of the mitochondria, which not only catalyzes the oxidation of succinate to fumaric acid, but also participates in electron transport in the respiratory chain. This paper reviews the research progress of SDH defect tumor.
【Key words】Succinic acid dehydrogenase; Paraganglioma/pheochromocytoma; Gastrointestinal stromal tumor; Renal cell carcinoma; Pituitary adenomas
SDH基因是抑癌基因，其突变首先在副神经节瘤（paraganglioma，PGL）和嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PCC）中被发现。随后，相继发现的SDH缺陷型肿瘤主要包括：PGL、胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumour，GIST）、肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）及垂体腺瘤[1]。对SDH缺陷型肿瘤的研究现状进行综述，以期寻找更好的治疗方式。
1.对SDH的认识
SDH复合物（简称SDHx）由SDHA、SDHB、SDHC和SDHD四个亚单位组成。任何一个亚单位缺失都将导致该复合物不稳定，并诱导肿瘤发生。
SDHx中任何一个基因发生突变或SDHC基因启动子高甲基化，都将导致SDHB蛋白免疫组化表达缺失[1]，SDHA基因突变与蛋白表达之间的关系不确定[2]。因此，建议将SDHB蛋白免疫组化检测纳入SDH基因相关肿瘤的常规检测中。
在SDH缺陷型肿瘤中琥珀酸大量堆积，使用体内MRI光谱学分析及体外高分辨率魔角旋转技术进行代谢物组学分析，可以作为推断患者SDHx基因是否突变的辅助措施[3]。故可将上述两种方法与SDHA和SDHB蛋白免疫组化相结合，为明确诊断SDHx缺陷型肿瘤提供更好的手段。
2.与SDH缺陷相关的肿瘤
2.1 SDH缺陷型PGL/PCC
PGL/PCC分别来源于肾上腺外交感神经和肾上腺髓质。目前发现至少30%的PGL/PCC与生殖系突变有关，已知基因包括：RET、VHL、NF1、SDHx、SDHAF2、MDH2和MEN1.8等。其中RET、VHL、NF1及 SDHx基因与四种遗传性疾病相关，依次为多发性内分泌肿瘤2型、von Hippel-Lindau 综合征、神经纤维瘤病1型及遗传性PGL/PCC综合征[4]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆SDHB、SDHC及SDHD基因突变在遗传性PGL/PCC中常见，而SDHA基因突变则极少见[4]。
SDHx基因突变主要发生于腹腔内肾上腺外和头颈部PGL中，在所有PGL/PCC中约占15%。故PGL/PCC患者应行SDHB蛋白免疫组化检测，对SDHB蛋白阴性者进一步行基因检测。
2.2 SDH缺陷型GIST
GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。大部分发生于成人，由CKIT或血小板源性生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因突变导致，其余约85％的儿童病例和15％的成人GIST未发现此类型基因突变，被称作CKIT/PDGFRA野生型GIST。野生型GIST又分为SDH缺陷型和非SDH缺陷型[5]。SDH缺陷型GIST主要包括：儿童型GIST、Carney三联征、Carney-Stratakis综合征、少数散发性GIST及神经纤维瘤病Ⅰ型相关的GIST；其共同特征是SDHB蛋白表达均为阴性[5]。
SDH缺陷型GIST具有独特的临床病理特征：儿童及年轻女性多见，绝大多数发生于胃[5]。该类型肿瘤呈多结节状生长，瘤细胞主要为上皮样细胞型或混合细胞型，常见脉管浸润和淋巴结转移。目前，国内推荐使用《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识》（2017年版）[6]对GIST进行分级，并指出依据肿瘤大小及核分裂像计数对GIST进行危险度分级的方法并不适用于SDH缺陷型GIST，且该类GIST发生转移的间期较长，应长期随访。
2.3 SDH缺陷型RCC
在2016年的新分类中，SDH缺陷型RCC被认为是一种特殊类型的肾癌，极其罕见[7]。
该类型肿瘤具有独特的临床病理特征。平均患病年龄为38岁，男性多见。镜下，可见裹入的正常肾小管；瘤细胞胞质内可见嗜酸性絮状物、空泡和包涵体；核为圆形或卵圆形。存在肉瘤样变、较高的核级伴凝固性坏死者有较高转移率，预后较差[7]。SDH缺陷型RCC以SDHB基因突变最多见。
2.4 SDH缺陷型垂体腺瘤
垂体腺瘤是一组由垂体前叶和后叶及颅咽管上皮残余细胞发生的肿瘤，约占颅内肿瘤的10%。Gill等[8]发现SDH缺陷型垂体腺瘤发病率极低。该型垂体腺瘤较其他垂体腺瘤可能更大，更容易产生催乳素。
3.展望
综上，SDHB蛋白表达阴性为SDH缺陷型肿瘤的特征，该类型肿瘤大多伴有相应的综合征。SDH缺陷诱导肿瘤发生的机制为抗肿瘤药物研制提供了理论基础。
【参考文献】
[1] Miettinen M.Succinate dehydrogenase-deficient tumors--a novel mechanism of tumor formation[J].Duodecim,2015,131(22):2149-2156.
[2] Miettinen M,Killian JK,Wang ZF,et al.Immunohistochemical loss of succinate dehydrogenase subunit A(SDHA)in gastrointestinal stromal tumors (GISTs) signals SDHA germline mutation[J].Am J Surg Pathol,2013, 37(2):234-240.
[3] Lussey-Lepoutre C,Bellucci A,Morin A,et al.In vivo detection of succinate by magnetic resonance spectroscopy as a hallmark of SDHx mutations in paraganglioma[J].Clin Cancer Res,2016, 22(5):1120-1129.
[4]中华医学会内分泌学分会肾上腺学组.嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2016，32(3):181-187.
[5] Boikos SA,Stratakis CA.The genetic landscape of gastrointestinal stromal tumors lacking KIT and PDGFRA mutations[J].Endocrine,2014,47(2):401-408.
[6]2017年中国胃肠道间质瘤病理共识意见专家组.中国胃肠道间质瘤诊断治疗专家共识(2017年版)病理解读[J].中华病理学杂志，2018，47(1):2-6.
[7] Agaimy A.Succinate dehydrogenase(SDH)-deficient renal cell carcinoma[J].Pathologe,2016,37(2):144-152.
[8] Gill AJ,Toon CW,Clarkson A,et al.Succinate dehydrogenase deficiency is rare in pituitary adenomas[J].Am J Surg Pathol,2014,38(4):560-566.
论文作者:张继明1,张亚娟2,成元华2
论文发表刊物:《医药前沿》2018年34期
论文发表时间:2018/12/12
标签：肿瘤论文; 缺陷论文; 垂体论文; 腺瘤论文; 琥珀酸论文; 基因论文; 细胞论文; 《医药前沿》2018年34期论文;