（昆明理工大学医学院疾病与药物遗传实验室 云南 昆明 650500）
【摘要】慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是现代社会常见病和多发病。随着生活环境的日益恶化，COPD受到广泛关注。研究发现COPD是一种慢性系统性疾病，其发展与遗传和环境因素及其相互作用有关，且越来越多的研究表明表观基因组是遗传和环境暴露之间的重要纽带。因此，本文就表观遗传学中的DNA甲基化和环境暴露共同作用对于COPD的影响进行探讨。
【关键词】COPD; DNA甲基化; 环境暴露; 氧化应激; 炎症反应
【中图分类号】R563.9 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）03-0244-02
慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是由于气道中的一组气流受限并且持续存在，呈现进行性发展，与此同时一些气道和肺慢性炎症反应疾病会伴随发生，且还可引起由有害颗粒或气体导致的全身性不良效应。COPD患者有严重的呼吸困难症状，生活质量较差[1]。其主要特点是慢性低度全身炎症和肺部老化（炎症），据研究这与有害颗粒或气体介导的氧化应激引起的类固醇抵抗有关。从目前看来，COPD是一种不可治愈但可预防的呼吸道疾病，具有极高发病率，对人类健康有着极大的威胁。据分析估计，至2020年COPD将成为全球第三大最常见死亡疾病。
1.DNA甲基化与COPD
表观遗传学是指在外源刺激下改变基因组功能的不同种过程总称，同时也提供了一种使基因表达能稳定遗传给下一代细胞的分子机制。表观遗传修饰可通过多种机制发生，例如DNA甲基化、翻译后组蛋白修饰、非编码RNA等，并根据基因内的位置而抑制或激活转录。DNA甲基化也是一种共价化学修饰，以S腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，由DNA甲基化转移酶（DNMTs）催化，将胞嘧啶核苷酸的嘧啶环第五位碳原子甲基化，并与其3’端鸟嘌呤形成甲基化的CpG岛，进而导致基因表达发生变化。迄今为止，DNA甲基化仍是研究最多的表观遗传学修饰。因此本章就COPD与DNA甲基化之间的关系进行讨论。
据报道COPD与很多甲基化遗传位点有很大关联,而甲基化位点具有遗传功能，其可通过DNA的复制来实现，这一过程是借助甲基化酶来完成的。甲基化转移酶有两种：（1）持续性DNA甲基化转移酶——DNMT1，其在DNA双链其中一条链甲基化时才发挥作用，将DNA双链完全甲基化，而且还能对接下来DNA复制后的新链的甲基化产生影响；其还能阻断转录，而这一过程则需要组蛋白去乙酰基转移酶的配合；（2）从头甲基转移酶——DNMT3a、DNMT3b，这种酶作用于CpG岛，先使其一半甲基化，之后逐渐全甲基化。
研究显示，DNA的高甲基化对COPD患者的病情有很大的影响，并发现某些基因的启动子区域高甲基化会导致COPD患者肺功能降低。同时大规模的分析表明，DNA甲基化可能是COPD的生物标记物，可以作为突显COPD发病机理的新途径。
2.环境暴露与COPD
COPD是一种呼吸道疾病，特点是持续性气流受限，这主要是由于香烟烟雾和空气中的颗粒物所致，所以环境因素对其影响巨大。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆目前证据表明，香烟烟雾是COPD的主要危险因素，其他环境因素包括大气污染、室内环境污染和职业环境暴露等[1]。
在世界范围内，吸烟都是最常见的危险因素。而其他的环境污染虽不是主要原因但其对COPD也有一定影响。COPD和空气污染的关系在发达国家早已被评估，很多国家评估了COPD和空气污染间的关系，发现空气污染是COPD的一个危险因素[2]。
3.COPD发展过程中 DNA甲基化和环境暴露之间的关联
3.1 吸烟与DNA甲基化在COPD中的关联
COPD是一种以遗传和表型异质性为特征的吸烟相关疾病，目前吸烟是COPD极为重要的并且可预防的危险因素。研究者在对患有COPD的吸烟者淋巴母细胞和肺泡巨噬细胞中观察时发现DNA甲基化现象，同时芳香烃受体阻遏物协调变化，这表明香烟烟雾介导的表观遗传效应对COPD发生有影响。香烟烟雾中含有1015种自由基和4700种不同化学成分，估计约有15%～20%的吸烟者发展成为COPD。这是由于香烟烟雾直接或间接影响某些易感基因的DNA甲基化，而对吸烟者造成影响，故而其患COPD风险很高。另一方面，香烟烟雾介导的表观遗传学变化，导致转录因子、辅酶和聚合酶DNA可达性的改变，从而导致转录基因激活，引发炎症。现有证据表明DNA甲基化异常会导致炎症，这是由于DNA的低甲基化使得炎症基因表达的上调。而炎症反应又增加活性氧的产生，肺部则成为活性氧和自由基损伤的直接靶点。几项研究表明，活性氧参与了生理和病理条件下的DNA甲基化反应。事实上，活性氧过度生产可能会影响表观遗传机制。故而促进COPD相关的病理生理变化并增加肺癌发展的风险。
综上，发现COPD中发生DNA甲基化与香烟烟雾导致的炎症反应关系密切。近年来有证据表明，在不同类型的炎症反应中，DNA甲基化对炎症反应都有调控作用。而同时炎症反应又会导致甲基化异常，某些炎症因子可促进DNMTs的表达并增加其活性，引起DNA的异常甲基化。因此，在DNA甲基化和香烟烟雾相互作用下会影响COPD患者肺部各种细胞和生理、病理过程，并加重病情。
3.2 其他环境污染与DNA甲基化在COPD中的关联
3.2.1大气污染
随着环境污染的日益严重，污染物质会附着在大气颗粒物表面。大气颗粒物的组成成分十分的复杂，包含许多组分，例如物理、化学、生物等。截止2014年，我国城市尤其是北部大气颗粒物为首要污染物，经分析后发现这些污染物以PM2.5为主。人体通过呼吸将这些颗粒物吸入，由各种循环系统进入各种器官，而颗粒物表面同时附着许多的氧化物，可引起机体产生氧自由基，从而形成氧化应激反应，对人体造成越来越大的影响。而全基因组DNA甲基化的改变与氧化应激有关，COPD的其中一个特点就是氧化应激增加。
氧化应激引起多种激酶信号通路，从而导致染色质改变（组蛋白乙酰化/去乙酰化和组蛋白甲基化/去甲基化），进而导致了炎症、衰老等发生。而组蛋白和DNA甲基化的表观遗传标记之间又存在交叉，烟雾和氧化剂都可改变组蛋白乙酰化/去乙酰化和甲基化/去甲基化，从而增强炎症反应的基因表达[3]。在本文中我们体会了炎症反应与DNA甲基化之间的关系，在两者相互作用下诱导了COPD的发生。
3.2.2室内与工作环境污染
我国COPD流行率是8.2%（男性12.4%，女性5.1%），室内环境污染可能对女性影响较大，其污染物主要来源于生物燃料和烟雾（多数源于烹饪）。室内生物燃料暴露已经成为COPD的独立危险因素，因此认为生物燃料所产生的室内空气污染与吸烟有协同作用，长时间暴露于烟雾中，可引起体内氧化应激反应。
工作中的环境污染物主要是粉尘，多环芳烃、重金属等。已证实多环芳烃暴露能提高呼吸系统疾病的发病风险,包括哮喘、COPD和肺癌等；重金属是影响DNA甲基化的主要因素之一，可导致COPD的发生。
4.展望
越来越多的研究显示，多个基因联合检测甲基化情况可以显著提高非小细胞肺癌的检出率，可达到80%以上，这对非小细胞肺癌的诊断具有非常重要的价值。故而可以将这种联合多基因运用到COPD中，希望能够对COPD早期诊断起重要作用。
【参考文献】
[1]李晓平,杨发满.Th17/Treg平衡在吸烟者及慢性阻塞性肺病中的研究进展[J].临床医药文献电子杂志,2017,4(68):13450-13451.
[2]马彦娥,韩福才.DNA甲基化在肺癌诊疗中的应用价值[J].医学综述,2013;19(24):4458-4460.
[3]王光艳,刘菁,张妍,刘学东.PM2.5对慢性阻塞性肺病影响的研究进展[J].中国医药科学,2017,7(04):41-42+59.
论文作者:李婷婷,陈石,陈明会,孔祥阳（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2019年3期
论文发表时间:2019/3/28
标签：甲基化论文; 炎症论文; 表观论文; 烟雾论文; 基因论文; 环境论文; 香烟论文; 《医药前沿》2019年3期论文;