（四川大学华西第二医院出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室 四川成都 610041）
【摘要】肥胖和超重的情况在世界范围内都在增加，对人体的健康产生不同程度的危害。肥胖妇女会受到“下丘脑垂体卵巢轴”的正常生理功能会受到干扰，出现频繁月经失调，导致排卵功能异常和不孕。脂肪细胞作为一种内分泌细胞，释放出大量的生物活性分子，它们可与胰岛素抵抗、炎症、高血压、心血管风险、凝血和卵母细胞分化和成熟的多种分子途径相互作用。此外，肥胖还可影响育龄妇女的生殖功能：包括延迟受孕、流产率增加、辅助受孕治疗失败等。相反，通过改变肥胖女性的生活方式来控制体重，可以一定程度上恢复月经周期和改善排卵功能，从而提高受孕率。
【关键词】肥胖；不孕症
【中图分类号】R711 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）24-0308-02
背景
女性生殖腺的主要功能包括配子、卵母细胞和性激素的产生，控制女性第二性征的发育和怀孕。在生理学上，这些功能在青春期和绝经期之间周期性地发挥作用，并受到内分泌和旁分泌因子的调控。因此，除了其他病理结果，这些机制的功能失调或改变都可以直接或间接导致不孕。根据美国生殖医学实践委[1](American Society of Reproductive Medicine Practice Committee)将不育定义为在经过了12个月或数月的自然受精之后才怀孕的疾病。世卫组织的全球估计表明，目前这一疾病的发病率高达50～80万。在某些特殊情况下，女性的发病率甚至高达50%[2]。许多因素都会导致女性不孕，主要包括：排卵障碍、输卵管堵塞、宫颈糜烂，子宫肌瘤，以及子宫内膜异位症，不孕的原因中仍有20～30%无法解释[3]。目前认为对女性生育能力有负面影响的有：生活方式，身体质量指数(BMI)、食物和营养、运动和工作[4]。在这里，我们重点关注肥胖对女性生育的影响。根据世界卫生组织组织（WHO），如果BMI大于或等于25kg/m2，它被认为是超重；而BMI高于30kg/m2定义肥胖[5]。美国有60％的女性超重，女性肥胖人口占大多数欧洲国家的30％。此外，病态肥胖的女性占所有女性的6％（BMI≥35kg/m2）[6]。
1.肥胖对内分泌的影响
肥胖对生殖功能，特别是排卵功能障碍的影响在于内分泌机制[7]，它干扰神经内分泌和卵巢功能，并过度的减少排卵[8]。Willis等人表明，肥胖对前排卵泡产生两种明显的影响，即甾体生成激活和抑制有丝分裂，从而抑制这些细胞的末端分化[9]，形成不利于卵泡生长的环境。因此，由肥胖引起过早黄体化和卵泡阻滞，导致少排卵和月经周期紊乱[10]。Laron综合征(LS)，是一种罕见的常染色体隐性遗传病：地中海、中东或南亚地区的血亲家族[11]。该综合征的特点是GH受体基因，缺失或突变后引起的-原发性GH不敏感或耐药，导致GH缺乏和先天性IGF-I缺乏[12]。除了侏儒症之外，LS还有一个有趣的特点是慢性肥胖，它发生在儿童早期，随着皮下脂肪和内脏脂肪的显著增加，大多数LS患者逐渐出现代谢综合征的症状，如高脂血症和非酒精性脂肪肝。LS的妇女通常都是低生育的，需要通过治疗来诱导排卵[13]。因此，肥胖是使女性生育能力降低的重要因素。
2.肥胖对生殖功能的影响
肥胖女性比非肥胖女性不孕的风险高3倍。在大量人群中进行的丹麦妇女怀孕的两项研究显示，随着BMI指数增加[14]，怀孕与生育能力成反比关系；即便肥胖女性各项指标保持临界正常值，没有排卵的功能障碍，仍表现出生育能力降低。在辅助生殖中，卵母细胞质量的降低，较低的前植入率和子宫接受度，肥胖妇女的生育能力也受到影响。接受体外受精(IVF)肥胖妇女的阴性结果更多。为了提高生育功能，及辅助生殖的成功率，建议肥胖的女性控制体重[15]。运动或饮食减肥是生活方式改变计划中最重要的，能够改善肥胖女性的生殖功能。适度的运动干预将积极影响生育率和辅助生殖技术的结果。
3.肥胖对生育能力的影响
瘦素是一种由“ob”基因编码，由167种氨基酸组成的蛋白。一种参与摄食调节、能量和体重平衡的重要激素。瘦素受体(leptin受体)是一种单跨膜域受体，在脉络膜丛中高度表达。瘦素由脂肪细胞分泌的，通过对下丘脑神经元的直接影响来促进能量消耗，抑制食物摄入，是一种抗肥胖激素。食物摄入后，瘦素水平随着禁食而增加。研究表明，瘦素影响颗粒细胞和细胞中的类固醇生成，减少雌激素和黄体酮的分泌。在动物模型中,高浓度的瘦素会影响卵泡发育、排卵、和卵母细胞的成熟。而瘦素缺乏的肖鼠(ob/ob)动物实验模型研究中，由于ob/ob小鼠低数量的窦滤泡，导致folliculogenesis受损,排卵率降低,加速颗粒细胞的凋亡。他们认为瘦素干扰了黄体酮的分泌，减少了星蛋白的诱导。他们还证明了，通过MAPK途径，瘦素抑制camp调控的类固醇酶和孕酮的合成。这些结果证实了瘦素通过受体来启动MAPK通路，并下调了人类颗粒细胞中camp诱导的类固醇生成。leptin受体(obr-r)是由几种不同的剪接形式产生的：obra,obr-rb,obr–rc。在动物模型中，该蛋白功能被描述为影响卵泡发育和卵泡重构，激活其自身受体R1和R2，调节性激素分泌，胰岛素/IGF系统。虽然脂肪因子影响卵母细胞质量的机制尚未阐明，但肥胖引起的浓度变化是影响卵母细胞健康主要因素，影响女性的生育能力。
4.肥胖对生育治疗的影响
在接受生育治疗的年轻肥胖者中，她们对诱导排卵反应不佳，需要高剂量的促性腺激素，延长卵泡发育时间和排卵周期。由于卵母细胞较少，受精率低，胚胎质量受损，怀孕率明显降低。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆二甲双胍的主要作用：抑制肝脏葡萄糖的生成，降低胰岛素敏感性和增加周围组织细胞葡萄糖的摄取。抑制线粒体呼吸链(复合物I)，激活amp活化蛋白激酶(AMPK)，抑制环腺苷酸(cAMP)升高，激活蛋白激酶A(PKA)。通过调节超重和肥胖妇女的排卵期，增加自发性排卵和受孕的机会，从而改善生育能力。有数据表明,减轻体重可以改善生殖效果。减5%～10%的体重可提高受孕率,而其他研究则表明，肥胖育龄女性减轻5%的体重能显著改善内分泌指标,如游离睾酮下降,改善排卵。Sim和合作者研究，体重减轻对超重或肥胖的接受辅助生殖妇女的影响。在研究中所涉及的8项辅助生殖技术显示，通过改变饮食和生活方式，减重的超重或肥胖妇女的妊娠率和出生率显著增加，流产率明显降低。最近的一项研究表明，年龄影响BMI对体外受精成功率。事实上，随着年龄的增加，体重的减少会导致女性的生育能力下降。
5.结论
超重和肥胖的女性不孕的风险更高。超重和肥胖的妇女的早期卵母细胞的成熟和激素紊乱，月经周期减少和改变导致生育能力下降。肥胖对生殖功能的影响，与排卵障碍有关，是神经内分泌机制干扰卵巢功能，影响排卵率和子宫内膜接受度。正常的月经周期和正常生育能力的肥胖妇女，卵泡期的促性腺激素、雌二醇和抑制素的循环水平都较低，这表明，肥胖对这些激素的产生有抑制作用。肥胖及炎症影响卵母细胞分化和成熟的因素，包括激素、蛋白质和脂肪细胞释放的可溶性因子，影响到卵母细胞的生理机能。脂肪组织影响女性生育能力直接机制可能是调节女性生殖器官和细胞正常的生物活性，这些机制通过下丘脑垂体卵巢轴控制。肥胖与较低的妊娠率和活产率有关。但是值得注意的是，美国生殖医学会最近得出的结论是，推迟怀孕以达到减肥的健康益处必须与随着年龄增长(40岁)生育能力降低的风险进行平衡。
【参考文献】
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论文作者:刘青青
论文发表刊物:《心理医生》2018年8月24期
论文发表时间:2018/9/30
标签：肥胖论文; 女性论文; 细胞论文; 卵泡论文; 生育能力论文; 受体论文; 妇女论文; 《心理医生》2018年8月24期论文;