（广东医科大学附属医院肿瘤中心；广东湛江 524001）
【摘要】 肿瘤发生、发展离不开新生血管形成，而不断增生的新生血管更加促进了肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。血管内皮生长因子及其受体( VEGF/VEGFR)信号通路则是诱导血管新生最重要的调控途径，同时也是多种抗肿瘤血管生成剂的关键靶点之一。甲磺酸阿帕替尼是一种新型小分子的酪氨酸激酶抑制剂，通过特异性抑制血管内皮细胞生成因子-2（VEGFR-2）的酪氨酸激酶活性，强效抑制肿瘤血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。在基础及临床研究中，阿帕替尼在多种恶性肿瘤治疗中均表现出较好的抗肿瘤效应，同时也具有良好的耐受性。本文就阿帕替尼抗肿瘤作用机制、在胃癌及其他多种恶性肿瘤中的临床前期及临床研究、不良反应及安全性、逆转耐药及生物学标志物等最新研究进展进行综述，以便加深对该药在抗肿瘤临床应用的了解。
【关键词】 阿帕替尼；恶性肿瘤；抗血管生成；临床试验
甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的一种新型小分子的酪氨酸激酶抑制剂，在基础及临床试验研究中，阿帕替尼在多种恶性肿瘤治疗中均表现出较好的抗肿瘤效应，同时也具有良好的耐受性。本文就阿帕替尼的相关研究进展进行综述，以便加深对该药在抗肿瘤临床应用的了解。
1.抗肿瘤作用机制
阿帕替尼是一种小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，能高度选择性抑制细胞内VEGFR-2 的ATP结合位点，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织血管生成[1]，并且通过与VEGFR-2结合，阿帕替尼能够竞争性抑制和阻断VEGF/VEGFR-2的结合与VEGFR-2的自身磷酸化，同时也能阻断下游细胞外信号相关的激酶磷酸化进而发挥强效的抗肿瘤作用[2]。
2.临床前期研究
Tian等[1]发现阿帕替尼能有效抑制人脐静脉内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，从而阻断大鼠主动脉环的出芽；同时，在人肺癌、胃癌、结肠癌的裸鼠移植瘤模型中，阿帕替尼单用或与多种化疗药物联用对其生长有明显抑制作用，并表现出较好的耐受性。Lin等[3]发现阿帕替尼对于VEGFR-2、p-VEGFR-2和VEGF过表达的胃癌细胞株有明确的抑制作用，也可以显著抑制该类细胞株VEGF的自分泌，并且在该类细胞构建的裸鼠移植瘤组织中Ki-67阳性表达率明显降低。Lin等[4]在非小细胞肺癌细胞株实验中发现阿帕替尼能抑制KIF5B-RET转染的A549细胞的增殖、迁移和侵袭。
3.临床研究最新进展
3.1胃癌领域
Zhang等[5]开展了一项关于阿帕替尼治疗进展期胃癌的疗效和安全性的临床研究，共有36例进展期胃腺癌或胃食管连接处腺癌患者入组，中位PFS为2.65个月，中位OS为5.8个月，2例患者达到部分缓解（PR），19例患者达到疾病稳定（SD），DCR为58.3％，ORR为5.6％。常见不良事件（AE）为高血压（38.9％）、蛋白尿（36.1％）和中性粒细胞减少（33.3％）。而3级以上最常见的不良事件是手足综合征（8.3％）、贫血（5.6％）和腹泻（5.6％）。在给药期间没有记录与治疗有关的死亡，探索性分析表明，先前使用抗血管生成疗法治疗的患者更可能受益于阿帕替尼。
3.2肝癌领域
Lu等[6]开展了一项临床研究，旨在比较经导管动脉化学栓塞（TACE）联合阿帕替尼和单独TACE治疗中晚期肝细胞癌（HCC）的临床疗效和安全性，将44名患者随机分为A组和B组，A组患者单独行TACE，B组行TACE联合阿帕替尼治疗，A组中位PFS为6.0个月，B组为12.5个月，差异有统计学意义，并发症发生率与口服阿帕替尼相关，如高血压、手足综合征、蛋白尿等，B组均高于A组，差异有统计学意义，这些症状在对症治疗后都得到缓解，该研究发现对于中晚期HCC，TACE联合阿帕替尼的远期疗效优于单独TACE，前者能明显延长患者的PFS，并且具有确定的安全性。
3.3结直肠癌领域
Wang等[7]进行了一项关于阿帕替尼治疗晚期转移性结直肠癌患者的安全性和有效性的回顾性分析，共入组17例IV期不能切除的转移性结直肠癌患者，予阿帕替尼500mg/d口服治疗，4周为1个周期，结果显示ORR为17.6％，DCR是82.4％，中位PFS为3.0个月，中位OS为5.4个月，1/2级不良事件包括高血压（52.9％）、疲劳（64.7％）、厌食（29.4％）、声音嘶哑（23.5％）、蛋白尿（23.5％）和皮疹发展（17.6％），3级不良事件包括血小板减少症（5.9％）和蛋白尿（5.9％），由此发现阿帕替尼治疗晚期结直肠癌安全有效，其毒副反应可以接受和控制。
3.4肺癌领域
Wang等[8]纳入128例患者进行回顾性分析研究，目的是评估阿帕替尼在一线治疗失败后晚期非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性，结果提示阿帕替尼单药、单纯化疗和阿帕替尼联合化疗的中位PFS分别为3.0（P=0.381）、3.7和6.0个月（P<0.001），中位OS分别为6.0（P=0.494）、6.5和9.0个月（P=0.001），3/4级不良事件发生率分别为18.5％、15.8％和16.0％（P=0.947）。
3.5其他肿瘤领域
Lin等[9]报道了一项研究，该研究发现阿帕替尼在非临床试验环境下预处理转移性乳腺癌患者中有令人鼓舞的疗效和可控制的安全性，同时发现以前的贝伐珠单抗治疗并不影响阿帕替尼的疗效。Li等[10]报道了1例阿帕替尼治疗四线治疗失败的晚期转移性胰腺癌患者的案例，其中位PFS达到7个月，所有与药物相关的副作用均得到很好的控制。Zhang等[11]报道了阿帕替尼联合化疗成功治疗卵巢癌患者1例，联合治疗后CA-125恢复正常值，与联合治疗前的影像学比较，原始肿瘤病灶已经消失，然后使用阿帕替尼单一疗法作为维持疗法来成功控制肿瘤达到了完全缓解。Luo等[12]报道了1例阿帕替尼和替莫唑胺联合治疗KIT突变的转移性黑色素瘤患者的案例，该患者PFS超过了1年。Li等[13]回顾性分析了阿帕替尼治疗化疗失败的IV期肉瘤患者的有效性和安全性，入组的16例IV期肉瘤患者口服阿帕替尼500mg/d治疗，4周为一个周期，其中10例患者可纳入评估，中位PFS为8.84个月，2例患者达到部分缓解，6例患者达到疾病稳定，2例患者被评估为疾病进展，ORR为20.0％，DCR为80.0％，最常见的3/4级治疗相关不良事件为高血压（18.7％）、手足综合征（12.5％）和蛋白尿（6.3％），没有发生与药物有关的严重不良事件。Hu等[14]报道了2例阿帕替尼治疗难治性放射性脑水肿患者的成功案例，2例患者分别接受阿帕替尼2周和4周治疗，剂量均为500mg/d，治疗后的磁共振成像显示周围性水肿急剧减少，患者脑水肿症状较前缓解，且阿帕替尼的毒性是可控的和可耐受的。
4.不良反应及安全性
阿帕替尼在临床应用中的常见不良反应主要包括血液学毒性( 白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等) 和非血液学毒性( 高血压、蛋白尿、手足综合征等)。除了上述的常见不良反应外，其他不良反应还有出血、乏力、腹泻、感染、呼吸困难、声音嘶哑等。多个临床实践研究[5,8]发现多数不良反应多为可预期、可耐受和可控的，可通过暂停给药、下调剂量及对症支持处理得以控制和逆转，其安全性是明确的。
5.阿帕替尼逆转耐药及生物学标志物
Mi等[15]研究发现阿帕替尼通过抑制与细胞膜结合的腺苷三磷酸结合盒转运体（ABC transporters）中的P糖蛋白（P-gp，ABCB1）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP，ABCG2）的转运功能，来逆转这两种蛋白介导的多药耐药（MDR），同时，阿帕替尼可通过剂量依赖性的方式来逆转ABCB1介导的MDR。Liu等[16]利用两个临床试验中的269例阿帕替尼治疗的胃癌患者的数据进行了一项回顾性队列研究，结果发现在前4周出现不良事件与中位OS延长相关，因此，在阿帕替尼治疗的第一个周期中高血压、蛋白尿或手足综合征的存在是转移性胃癌患者的抗肿瘤效力的可行的生物标志物。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Fan 等[17]报道了一项研究，该研究发现乳腺癌患者的肿瘤组织高表达VEGFR-2预示阿帕替尼治疗具有良好疗效，由此我们可将VEGFR-2作为一种预测阿帕替尼疗效的生物学标志物之一，当然也需要更进一步的研究验证。
6.总结与展望
甲磺酸阿帕替尼通过特异性抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶活性，强效抑制肿瘤血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。在基础及临床研究中，阿帕替尼在胃癌、肝癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌及其他多种恶性肿瘤治疗中均表现出较好的抗肿瘤效应，同时也具有良好的耐受性。阿帕替尼与化疗等联合治疗效果明显，另外有相关研究发现阿帕替尼能逆转耐药，虽然有研究发现第一周期治疗出现的不良反应与疗效相关，且肿瘤组织高表达VEGFR-2预示阿帕替尼治疗具有良好疗效，但更明确的预测阿帕替尼疗效的生物学标志物仍需要进一步探索。目前仍有许多关于阿帕替尼在多种恶性肿瘤中的临床应用试验正在进行中，期待这些研究结果能为恶性肿瘤临床治疗带来更多、更好的选择。
参考文献
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论文作者:周海登综述,,谢忠 审校-通讯作者
论文发表刊物:《医师在线》2017年12月下第24期
论文发表时间:2018/3/19
标签：患者论文; 酪氨酸论文; 蛋白尿论文; 血管论文; 肿瘤论文; 抑制论文; 恶性肿瘤论文; 《医师在线》2017年12月下第24期论文;