摘要：丁基橡胶塞是医药包装材料的升级换代产品，主要用于替代传统天然橡胶瓶塞。丁基橡胶瓶塞是一种有诸多优越性能的医药包装材料，比天然橡胶瓶塞具有更好的使用性，其气体透过率约为天然橡胶的1/20，丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出，最高使用温度可达200℃，可以长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。文中对丁基胶塞在注射剂领域中的选用策略进行了分析。
关键词：丁基胶塞；注射剂；选用策略
1丁基胶塞的分类及特点
1.1将卤素加入到丁基胶塞中就形成了卤化丁基橡胶，根据加入的卤素元素的不同，可以将卤化丁基橡胶分为溴化丁基橡胶和氯化丁基橡胶，两者之间存在着不同的特性，其中氯化丁基橡胶具有更好的耐热性能，将其应用在注射剂中，跟随着对注射剂的高温灭菌不会产生粘连。溴化丁基胶塞和氯化丁基胶塞对比，具有更高的洁净度，因此对药物产生的影响更小，其在生产过程中只需要采用少量的硫化剂而不需要使用增塑剂，因此其具有更高的安全性。
1.2丁基胶塞分为免洗免灭菌胶塞、免洗待灭菌胶塞和普通胶塞。其中免洗免灭菌胶塞就是由胶塞厂在制作完成丁基胶塞之后自行进行清洗和灭菌，药物生产厂商在使用时不需要另外进行清洗和灭菌；免洗待灭菌胶塞就是由胶塞厂在制作完成丁基胶塞之后自行进行清洗，但是不灭菌，药物生产厂商在使用时不需要另外进行清洗，但是需要灭菌；普通胶塞就是胶塞厂在制作过程中不进行清洗和灭菌，在使用时需要清洗和灭菌之后才能使用。从目前的情况来看，药物生产企业使用的为免洗待灭菌胶塞，清洗工作由胶塞生产企业完成，药物生产企业就可以提高生产效率，而胶塞的灭菌工作则由药企完成，可以保障丁基胶塞的灭菌效果和质量。
1.3覆膜丁基胶塞也是一种常见的丁基胶塞类型，其是在胶塞的表面采用一层致密性非常强的惰性材料覆盖，从而将胶塞和药物分隔开，可以一定程度解决药物和胶塞之间的药物相容性问题，因此其和普通的丁基胶塞相比，安全性更高。但是由于在胶塞的表面覆盖了一层惰性材料，因此胶塞的厚度增强，硬度也会发生改变，对胶塞的密封性能和穿刺性能造成了一定的影响。不仅如此，覆膜丁基胶塞在生产过程中的生产工艺更为复杂，因此价格比较贵，这也一定程度上限制了其使用范围。
2丁基胶塞和药物相容性问题分析
2.1吸附问题
吸附是指被包装的药物与胶塞之间存在着交互作用。这种交互作用通常是药物先被吸附于瓶塞的表面，然后是药物在瓶塞的基体内扩散。据报道，药物中的某些稳定剂和抑菌剂如梳柳汞、三氯叔丁醇等可被胶塞吸附，影响药物的稳定性；胶塞还可吸附部分含蛋白质的药物如胰岛素，从而导致药物失效。
2.2浸出物问题
丁基胶塞在生产中加入了大量的辅料，辅料与大分子之间的作用力几乎都是分子间的范德华力，因此，其迁移是一种必然趋势，由于浓度梯度的关系，实际上也在缓缓地向外渗出，污染或破坏被包装的药物，导致药效降低，甚至产生毒副作用。甲氨蝶呤药粉中含有16种挥发性成分，其中主要成分为丁基胶塞生产过程中添加的抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基-苯醌（BHT）。
2.3微粒污染
不溶性微粒是指输液制剂在生产或应用中经过各种途径引入的微小颗粒杂质，其粒径在1~50μm之间。目前普通的输液器只能截留粒径大于20μm的微粒，而人体只能将粒径在2μm以内的微粒通过肾脏交换排出体外，粒径在2~20μm之间的微粒将无法排出。微粒可引起血管栓塞、过敏反应、静脉炎、微循环堵塞、热原反应、动脉硬化、肉芽肿、肺栓塞等多种不良反应。丁基胶塞是输液制剂微粒污染的主要因素之一，其原因是胶塞中的粉体材料与橡胶互溶性不佳，被抽提出来形成不溶性微粒；胶塞之间相互摩擦也会产生不溶性微粒；以及胶塞表面会脱落胶丝、胶屑、杂质、悬浮物、纤维、毛边等不溶性微粒。制药企业在使用胶塞时，应尽量减少胶塞的清洗、灭菌、运输等程序，尤其应注意避免胶塞之间的摩擦，以减少胶塞导致的微粒污染。
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制药企业应按照《药品包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002）》的要求，开展胶塞与药品的相容性研究，以考察胶塞对药品的影响。在进行相容性研究时，应将药品倒立放置，让药品与胶塞充分接触，将样品置于规定的环境（加速、长期、光照）中试验。在进行相容性研究中，应重点关注以上三大问题。对于吸附问题，则应进行药品重点项目检测，以确定药物不被胶塞吸附。对于浸出物问题，可采用LP/MS、GC/MS、ICP/MS等方法，分析浸出物的种类及含量，并结合各类浸出物的人每日允许最大暴露量（PDE）、安全性阈值（SCT）、界定阈值（QT）等值评估各类浸出物的安全性。对于微粒污染问题，应关注粒径在2~20μm的微粒数量，因为该粒径范围内的微粒不能通过输液器的过滤，也不能排出体外，会对人体造成潜在的危害。以上分析可用正立放置的同批次药物作为空白对照，以排除其他包材对药品的影响。
3丁基胶塞在注射剂领域中的选用策略
3.1选择质量合格的丁基胶塞
注射药物生产企业在选择丁基胶塞时，一定要选择质量合格的丁基胶塞，选择通过了国家食品药品监督管理总局审批的胶塞，只有获得注册证的胶塞才能应用到实际中，并且要保障注册证在有效期之内，还需要选择通过了审批颁布的质量标准的胶塞。在选择胶塞时，如果丁基胶塞经过终端灭菌工艺，一定要选择耐热性能良好的胶塞，如果其耐热性能不好，在灭菌过程中会发生变形和粘连等情况，对胶塞和药品的相容性造成影响。
3.2结合药品实际情况选择胶塞
在选择丁基胶塞时，一定要结合药物的实际性能和特点，结合药物的使用安全性和生产风险选择合理的丁基胶塞的规格。对于敏感药物来说，应该选择覆膜胶塞，其对药物造成的影响较小。但是覆膜的丁基胶塞会影响其使用过程的穿刺性能和密封性，因此在实际使用之前一定要对覆膜丁基胶塞进行可靠性试验，只有经过试验确定其可靠性后才能使用。对于无菌生产工艺生产出来的注射药物，为了避免灌装时对药物造成污染，因此应该选择小规格的胶塞来减少灌装时的暴露面积，避免发生细菌污染。但是为了保障药品的使用安全性能，应该选择规格较大的胶塞。因此在实际选择时，为了保障药品的安全使用，对于输液制剂应该选择26mm以上的规格胶塞。
3.3加强对丁基胶塞生产厂家的审计和管理
为了保证丁基胶塞的质量，药品生产企业在选用丁基胶塞时，还应该加强对胶塞生产厂家的管理和质量监控。胶塞的生产工艺比较复杂，胶塞产品的质量主要是由胶塞的配方和生产厂家的质量管理水平所决定的，因此，药品生产厂家一定要加强对胶塞生产厂家的质量审计。在确定胶塞的使用时，综合各种因素选定几款胶塞之后，应该通过胶塞和药物的相容性研究结果来选择对药物影响最小、性能最好的胶塞。
4结束语
综上所述，鉴于丁基胶塞的生产工艺复杂，配方千变万化，以及丁基胶塞可能引起的吸附、浸出物及微粒污染问题，制药企业不应只关注药品自身的质量控制，还应重视胶塞等包装材料对药物的影响。在选择胶塞时，应先了解胶塞的生产工艺以及各类胶塞的特点，结合药物自身的理化性质，综合评估选定胶塞。并对胶塞生产厂家进行质量审计，评估其质量管理水平，选择质量管理水平高的胶塞厂家。同时，应认真做好药物与胶塞等包装材料的相容性研究，以保证药品的稳定性及使用安全性。
参考文献
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作者简介
姓名：柳静宇，身份证号码： 13043419870603xxxx。
姓名：张博，身份证号码： 210781198910203xxxx。
论文作者:柳静宇,张博（通讯作者）
论文发表刊物:《基层建设》2018年第9期
论文发表时间:2018/5/30
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