（福建省莆田市第一医院 福建 莆田 351100）
【摘要】 目的：观察2型糖尿病患者血糖水平、糖化血红蛋白（HbA1c）、24小时尿白蛋白排泄率（AER）与骨密度（BMD）的变化的关系。方法：选取2010年01月—2015年01月入住我院的45～75岁2型糖尿病患者82例及随机选取的正常人群20例为对照组，分别对其血糖、HbA1c、24h尿白蛋白排泄率（AER）、腰椎和股骨颈BMD及相关生化指标等进行检测。将糖尿病患者根据HbA1c<7%分为Ⅰ组，其中AER<300mg/24h为ⅠA组，AER>300mg/24h为ⅠB组；HbA1c>7%分为Ⅱ组，其中AER<300mg/24h为ⅡA组，AER>300mg/24h为ⅡB组。结果：2型糖尿病组与正常对照组相比，骨密度显著降低（P<0.05），糖尿病组ⅡB组股骨颈BMD明显低于ⅠA组、ⅠB组和ⅡA组（P<0.05）。结论：与正常人相比，2型糖尿病患者BMD显著降低，且血糖控制不达标并AER升高患者的BMD下降最为显著。
【关键词】 2型糖尿病；糖化血红蛋白；尿白蛋白；骨密度
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）36-0025-04
The Study Of The Relationship Between HbA1c And Urinary Albumin To Bone Mineral Density Changes In Patients With Type 2 Diabetes Mellitus
【Abstract】Objective Observation of blood glucose level，HbA1c and 24h-urinary albumin to identify their relations to bone mineral density changes in patients with type 2 diabetes mellitus.Methods Choose 82 cases of patients with type 2 diabetes between 45 and 75 years old from Jan. 2010 to Jan. 2015,and 20 cases of normal persons were randomized as a control group,glucose,HbA1c,24h-urinary albumin, the bone mineral density(BMD) at the lumbar spine and the femoral neck and some other biochemical parameters were measured. Patients with diabetes were divided into GroupⅠHbA1c<7%,Group ⅠA AER<300mg/24h ,Group ⅠB AER>300mg/24h;GroupⅡHbA1c>7%, Group ⅡA AER<300mg/24h,Group ⅡB AER>300mg/24h．Results Compared with control group, BMD of the group of Type 2 Diabetes mellitus decreased significantly (P<0.05). BMD at the femoral neck in diabetes group ⅡB was significantly lower than that in group ⅠA, group ⅠB and group ⅡA (P<0.05).Conclusions BMD significantly lowers in patients with Type 2 Diabetes mellitus than in controls, BMD of patients with unfulfilled blood sugar control and elevated AER decreased the most significantly than others.
【Key words】Type 2 Diabetes mellitus;HbA1c;Urinary albumin;Bone mineral density
前言
糖尿病（diabetes mellitus，DM）和骨质疏松症（osteoporosis，OP）是常见的慢性疾病。糖尿病除了可以引起三大物质代谢紊乱外，还可以引起骨代谢紊乱，骨形成和骨吸收失衡。糖尿病患者中骨质疏松的发病率在逐年增多，严重影响人类的身心健康和生活质量。自1948年Albright首先报道了在长期控制不良的糖尿病病人中可以发生骨质疏松症以后，糖尿病性骨量减少或骨质疏松问题逐渐得到了广泛深入的研究。然而2型糖尿病是否引起骨质疏松尚无定论。随着骨矿含量检测技术的发展，糖尿病性骨质疏松，也逐渐成为近年来研究的热点。
糖化血红蛋白（HbA1c）的测定通常可以反映患者近2～3个月来的血糖控制情况，有研究发现，HbA1c与BMD呈负相关，但未见空腹血糖（FPG）与BMD有关[7]。尿微量白蛋白排出是糖尿病肾病的早期表现，尿白蛋白排泄率(AER)是公认诊断早期糖尿病肾病的指标，本文通过测定2型糖尿病患者HbA1c、24h AER及骨密度等指标，以观察2型糖尿病患者HbA1c、AER与骨密度变化的关系。
1.材料与方法
1.1 材料和方法
1.1.1研究对象及分组 将102例被观察者分为两组。糖尿病组：82例来源于2010年1月至2015年1月期间在我院住院治疗的糖尿病患者，其中男性38例，女性44例，年龄45～75岁，病程（11.07±8.42）年，体重指数（23.69±3.59）kg/m2，其诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准：（1）具有典型症状，空腹血糖7.0mmol/l或餐后血糖≥11.1mmol/l。（2）没有典型症状，仅空腹血糖7.0mmol/l或餐后血糖11.1 mmol/l应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。（3）没有典型症状，仅空腹血糖7.0mmol/l或餐后血糖11.1mmol/l，糖耐量实验2小时血糖11.1mmol/l者可以确诊为糖尿病。排除标准：（1）如糖耐量实验2小时血糖7.8～11.1mmol/l之间为糖耐量低减（异常）---IGT；如空腹血糖6.1～7.0mmol/l为空腹血糖受损IFG，均不诊断为糖尿病。
将糖尿病患者根据HbA1c<7%分为Ⅰ组，其中AER<300mg/24h为ⅠA组，AER>300mg/24h为ⅠB组；HbA1c>7%分为Ⅱ组，其中AER<300mg/24h为ⅡA组，AER>300mg/24h为ⅡB组。对照组：正常成人20例，其中男性10例，女性10例，年龄45～75岁，体重指数（23.14±1.88）kg/m2，尿蛋白及尿微量白蛋白阴性。所有被观察者排除1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊类型糖尿病；排除可能引起继发性骨质疏松的疾病如：甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、风湿性关节炎、肝、肾脏疾病等影响钙磷代谢的疾病；无胃肠手术史，无使用激素、VitD、钙剂等影响骨代谢的药物，无糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗状态及其他急性并发症；无长期卧床史。
1.2 方法
1.2.1病例采集 采集患者年龄、性别、糖尿病病程、身高、体重等信息，计算体重指数( body mass index,BMI) = 体重(kg) /身高2(m2)。
1.2.2生化指标测定 糖尿病组及对照组均测定空腹血糖、血钙、血磷、碱性磷酸酶等生化指标，测定采用美国贝克曼库尔特公司生产的BECKMAN CX9全自动生化分析仪。运用全自动糖化血红蛋白分析仪(HA-8160,日本ARKRAY公司)采用高效液相层析法在规定时间内测定糖化血红蛋白(HbA1c)。尿AER测定：收集24h尿标本,采用放射免疫法测定，以mg/24h表示。
1.2.3骨密度测定 采用美国 Norland公司的 XR 36型双能X线骨密度仪，测定被观测者的腰椎正位L2-L4及股骨颈（Neck）的骨密度值BMD（g/cm2）。
1.3 统计学分析 计量资料均以均数±标准差（x-±s）表示，用SPSS19.0软件分析，计数资料比较采用卡方检验，组间均数比较采用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2.结果
2.1 一般情况及相关生化指标测定 糖尿病组一般情况及相关生化指标：年龄、性别、体重指数、血钙、血磷、碱性磷酸酶各方面与正常对照组相比较，差异无统计学意义（P>0.05）。如表1所示。
表2结果可见糖尿病患者各亚组与对照组腰椎及股骨颈BMD均有显著减低（P<0.05）。糖尿病各组间，以ⅡB组股骨颈的BMD降低较为显著（与ⅠA组、ⅠB组、ⅡA组各亚组间比较P<0.05）。其中ⅠA组、ⅠB组、ⅡA组各亚组的腰椎及股骨颈BMD通过SPSS 19.0软件两两比较，差异无统计学意义（P>0.05）。根据WHO推荐的诊断标准，以BMD低于同性别峰值平均值的1-2.5个标准差（SD）为骨量减少，低于同性别峰值平均值2.5个标准差及以上为骨质疏松。糖尿病组骨质疏松达37.8%（31/82），其中ⅠA组患者骨质疏松达38.9%（7/18），ⅠB组患者骨质疏松达30.0%（6/20），ⅡA组患者骨质疏松达34.8%（8/23），ⅡB组患者骨质疏松达47.6%（10/21）。如下图所示：
3.讨论
2型糖尿病（T2DM）是全世界范围内呈日益增高趋势的常见的内分泌代谢性疾病之一，其急、慢性并发症严重危害着患者的身心健康。而由于人们生活医疗水平以及健康意识的提高，骨质疏松症也逐渐越来越受到大众的关注。骨质疏松症（OP）是一种多因素所致的慢性疾病，可分为原发性、继发性和特发性骨质疏松症。研究表明，糖尿病患者易并发骨质疏松，根据报道约有1/2至2/3的糖尿病病人伴有骨密度减低，其中有近l/3的患者可诊断为骨质疏松。由于骨质疏松症易致骨折，致残性高，使患者治疗和康复更为困难，加重患者经济负担。糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见的慢性并发症之一，在糖尿病人群中的发生率约为20%～40%，随着病程的迁延，可出现蛋白尿、水肿、高血压、肾小球滤过率降低，进而出现肾功能不全、尿毒症等[8]。血糖控制欠佳可加快糖尿病肾病进展。许多文献均有报道糖尿病肾病组与非肾病组的骨密度变化具有显著性差异，大量白蛋白尿糖尿病者与无肾脏损害糖尿病者其骨密度变化有显著差异。WHO将骨密度（BMD）测定作为诊断OP、预测骨折发生的主要手段，双能X线骨密度仪（DEXA）是目前世界上被公认为骨密度（BMD）测定的首选方法[9,10]，被视为测量骨密度和监控骨密度变化的金标准，因其被大量的国际化的临床实验所证实，所以被广泛接受。本文旨在研究2型糖尿病患者在不同的血糖、尿蛋白排出水平下骨密度的变化情况。
本文通过对82例2型糖尿病患者的骨密度测定，其中骨密度下降达到骨质疏松诊断标准的患者比例占37.8%，此结果与某些文献报道相比[11]，其骨质疏松的发生率偏高，另有部分文献报道2型糖尿病合并骨质疏松的发生率在45～60%之间，故而就2型糖尿病是否引起骨质疏松尚存在争议。那么，既然2型糖尿病合并骨质疏松的发生率如此之高，为何不能将骨质疏松症作为糖尿病的并发症之一呢？显然事实并非如此简单。在研究2型糖尿病及骨质疏松关系的文献中，其入选的患者年龄层次普遍偏高，多数介于50到80岁之间，而众所周知的是随着年龄的增长，OP患病率逐渐增高，这是一个不争的事实，多数文献对于入选患者2型糖尿病与骨质疏松的发病前后关系并未有一个明确的界定，部分患者也有可能在已经存在骨质疏松症的前提之下，后面才发现患有糖尿病。其次，就以本文为例，作为一篇回顾性研究的文章，其本身存在部分局限性。因为不能排除患者或主管医师根据患者本身的年龄、症状体征、检查报告等因素，主观地为部分骨质疏松症高危人群针对性地进行骨密度测定检查。例如某些腰背痛、身长缩短的患者，或是检查回报低钙、低磷等的情况，主管医师出于职责考虑，会建议患者行骨密度检查，而出于对节省患者就医费用的考量，大多数2型糖尿病患者并未行骨密度测定，无疑这也是本文中2型糖尿病合并骨质疏松发病率偏高的原因。再次，作为一家三级甲等综合性医院，其收入的2型糖尿病患者群中，多数患者都存在这样或那样的并发症，存在选择性偏倚，而某些并发症也是导致骨密度下降的可能原因，这些原因会在下文中简略提及。
本文经统计分析得出结论：糖尿病各亚组的BMD值与正常对照组相比BMD值下降具有显著性差异（P<0.05），其中①Ⅰ组提示糖基化血红蛋白小于7.0%（HbA1c<7.0%）即血糖水平有受到控制的情况下，其骨密度值的下降情况与正常对照组比较，差异具有显著性（P<0.05），而ⅠA、ⅠB两亚组之间的比较即血糖控制达标而AER升高的患者与AER正常的患者比较，其骨密度无明显差异（P>0.05）；ⅡA组表示血糖水平不达标而AER正常的情况较之正常对照组相比，BMD值下降有统计学差异（P<0.05），但ⅠA、ⅠB、ⅡA各组间的BMD值大致相仿，差异无统计学意义（P>0.05），可进一步加大样本量行相关性研究以明确HbA1c与AER对BMD的影响。②各亚组中以ⅡB组即HbA1c>7.0%且24小时尿蛋白排出大于300mg/24h的患者组群中股骨颈处骨密度的下降最为显著，较之其他亚组有统计学意义（P<0.05），ⅡB组骨质疏松比例占到47.6%，表明血糖水平控制不佳并AER升高的患者其股骨颈骨密度下降最为显著。提示2型糖尿病合并骨质疏松的患者极易发生髋部骨折，表明在血糖水平不达标，血糖控制欠佳合并有肾脏损害的情况下的糖尿病患者已经出现骨量丢失并呈加重趋势。同时患者可能合并糖尿病视网膜病变、糖尿病足、周围神经病变等，使活动减少、长期卧床、日照不足等等因素，都可能影响骨代谢，加重骨质疏松的发生和发展，甚至发生骨折。而ⅡB组腰椎L2-L4骨密度测定值较之其他亚组均值有所下降，但差异无统计学意义（P>0.05），这可能与所选取样本量偏少有关，且研究对象大多为老年人，部分患者可能存在腰椎压缩性骨折从而影响腰L2-L4处BMD的测定，而出现假阳性率（笔者在收集数据时有发现腰L2-L4处BMD值正常而股骨颈处BMD值明显下降，表现为严重骨质疏松的情况）等。
引起2型糖尿病BMD减少的原因较为复杂，通常认为有以下因素所致：(1)高血糖：引起渗透性利尿，使钙、磷、镁排泄增加，高尿糖又阻碍肾小管对钙、磷、镁的重吸收，引起钙、磷、镁等代谢紊乱，血钙、磷浓度降低而影响骨代谢；低血钙及低血镁继发甲状旁腺功能亢进，使甲状旁腺素(PTH)分泌增多，破骨细胞活性增强，钙磷动员增加，骨质脱钙，骨密度下降[12,13]。长期高血糖导致过多的糖基化终末产物(AGEs)形成，AGEs能刺激破骨细胞的骨吸收细胞因子一白细胞介素6(IL-6)的形成，而且AGE增多可作用于多种细胞表面的AGE受体，产生过多如IL-1，IL-6等的细胞因子，增加破骨细胞(OC)的前体向破骨细胞转变，促进破骨细胞形成，增加破骨细胞活性，导致骨吸收增加。另有Terada等进行了持续高血糖对骨细胞功能影响的体外研究，持续7天暴露于高浓度与正常浓度葡萄糖相比较，高糖使人类成骨细胞MG-63的生长明显抑制，且呈剂量依赖性，提示高糖可以明显损害成骨细胞增生[14]。(2)胰岛素的相对缺乏：成骨细胞（OB）表面存在胰岛素受体，胰岛素缺乏可导致骨基质成熟和转换下降，骨基质分解，钙盐丢失，引起骨质疏松。胰岛素还能促进1,25-(OH)2D3合成，而后者有促进骨细胞合成的作用。胰岛素还有促进肾小管对钙、磷重吸收作用，可抑制腺苷酸环化酶和环磷酸腺苷(CAMP)合成的作用，而CAMP能刺激骨吸收，可使骨氨基酸减少，骨盐沉积减少。故而糖尿病时胰岛素缺乏可能是导致骨密度下降，造成糖尿病性骨质疏松的主要因素之一[15]。(3)胰岛素样生长因子(IGF)减少，IGF是一种多肽类生长因子，与成骨细胞和破骨细胞的功能有密切的关系，其中IGF-1作用于骨原细胞，刺激DNA合成，增加有功能成骨细胞的数目，最终促进骨基质的形成，同时还有直接作用于成骨细胞的分化功能，调节骨吸收，抑制骨胶原的降解，促进骨胶原的形成。此外还有糖尿病慢性并发症，如糖尿病肾病和糖尿病肝病（脂肪肝）、遗传因素、年龄、性别、病程以及饮食和运动等因素均可能导致糖尿病患者BMD下降，并发骨质疏松[16]。而肥胖、高胰岛素血症和骨转换低下可能是部分T2DM骨量增加的原因。
长期患有糖尿病的病人因可并发糖尿病视网膜病变、白内障而影响视力；可能并有下肢周围神经病变、糖尿病足、糖尿病皮肤病变而有麻木、疼痛、感觉减退等症状，从而影响行走，并有骨质疏松症的患者极易发生骨折，导致疼痛加重、畸形、活动障碍甚至卧床不起，严重影响病人的生活质量。控制老年糖尿病患者的血糖，合理营养，极力保持理想体重，维持钙、磷、维生素D的平衡，防治糖尿病并发症，适当锻炼，有利于预防、延缓骨质疏松的发生发展。
糖尿病肾病（DN）患者由于肾小管重吸收钙（Ca）、磷（P）功能下降，尿钙、磷排出上升，随着AER的增加，尿钙、磷排出量进一步升高，引起钙、磷平衡失调，进而可引起甲状旁腺激素上升，造成继发性甲旁亢，骨吸收增加，骨矿化减少，骨量下降，即表现为骨密度下降，发生骨质疏松。此外，肾脏病变时，有功能的肾单位减少，1-α羟化酶活性下降致使25(OH)D3在肾脏转化为1,25(OH)2D3明显减少，1,25(OH)2D3合成障碍，肠道钙、磷吸收减少，继而影响骨矿化过程，从而导致BMD下降，发生骨质疏松。DN病程越长，血糖长期控制欠佳，尿蛋白排出增加，更容易发生骨质疏松，所以应尽早防治。
综上所述，2型糖尿病患者并发骨质疏松的发生与多种危险因素相关，其机制和原因错综复杂。部分患者，尤其是消瘦、病程长、血糖长期控制不良，慢性并发症较多较重的患者可能较易发生骨质疏松，且T2DM本身可能造成骨转换率增高，骨量减少、骨密度下降。研究发现T2DM的病程长、血糖控制不良、胰岛功能差、胰岛素敏感指数低、糖尿病肾病是2型糖尿病患者并发骨质疏松症的重要危险因素[17-21]，即使处于早期糖尿病肾病，其骨代谢已经受到影响，骨密度开始下降，且随着肾脏损害的加重，骨密度下降更为明显，而伴有终末期糖尿病肾病（end-stage renal disease，ESRD）的5年生存率小于20%。故而糖尿病血糖水平的控制，以及早期糖尿病肾病的防治是十分重要的。深入研究以进一步明确糖尿病与骨质疏松的关系，采取适当的综合性防治措施，对提高糖尿病并发骨质疏松的患者的生活生存质量极为重要。
目前常用的治疗骨质疏松症的药物：主要有抑制骨吸收降低骨转换和促进骨形成两大类，多数学者认为骨质疏松的主要病理生理机制是破骨细胞介导的骨吸收增加，骨转换率增高，因此对抑制骨吸收、降低骨转换的药物研究较多。同时对促进骨形成的药也在不断的开发和改进。近年来，随着分子生物学及其研究手段的进一步发展，骨代谢过程中的更多奥妙被发现，针对骨代谢过程中的各种因素、机制及作用靶点，更多的治疗方法被提出，如用IGF-l治疗骨质疏松，某些生长因子、细胞因子以及瘦素等也将作为糖尿病骨质疏松治疗的新靶点，但其疗效评估尚待进一步的研究。
3.结论
本文研究表明：与正常人相比，2型糖尿病患者BMD显著降低，且血糖控制不达标并AER升高患者的BMD下降最为显著。
【参考文献】
[1]Seat M，Tetiker T，Kirim S，et a1．Type 2 diabetes mellitus and osteopenia:is there an association?[J].Acta Diabetol,2003,40(2): 105-108.
[2]Dennison EM,Syddall HE,Sayer AA,et a1.Type 2 diabetes mellitus is associated with increased axial bone density in men and women from the Hertfordshire Cohort Study:evidence for an indirect effect of insulin resistance?[J].Diabetologia,2004,47(11):1963-1968.
[3]Kao WH,Kammerer CM,Schneider JL,et al.Type 2 diabetes is associated with increased bone mineral density in Mexican-American women[J].Arch Med Res,2003,34(5):399-406.
[4]CHAN DL,EDELMAN SV,CHANDRAN MO.Osteoporosis and diabetes [J].Curr Diab Rep,2003,3(1):37-42.
[5]VESTERGARD P.Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes a metaanalysis[J].Osteoporos Int,2007,18(2):427-444.
[6]徐琳,金晖,孙子林.糖尿病与脆性骨折[J].中国骨质疏松杂志, 2009,15(5):382-385.
[7]霍亚南，郭莉，吴秀春.老年男性糖尿病合并骨质疏松相关危险因素分析[J].中国老年学杂志,2011,31(11):2121-2122.
[8]廖二元,莫朝晖.内分泌学（下册）[M].北京:人民卫生出版社,2007:1448.
[9]Eastell R.Treatment of postmenopausal osteoporosis[J].N Engl J Med, 1998,338(11):736-746.
[10]LI Ninghua,OU Pinzhong,ZHU Hanmin,et al.Prevalence of primary osteoporosis in the middle aged and elderly population in parts of China[J].Chin J Orthop(in Chinese),2001,21:275-278.
[11]皇甫建,李彩萍,王娟.2型糖尿病患者骨质疏松发生率及骨代谢生化指标测定分析[J].中国骨质疏松杂志,2011,17(4):300-303.
[12]黄国良,张莹．糖尿病性骨质疏松的评价与对策[J]．实用糖尿病杂志,2006, 2(4):426．
[13]朱翔,章秋．糖尿病性骨质疏松及其影响因素[J]．实用糖尿病杂志,2006，2(4)：628．
[14]曾祥琴,胡肇衡.糖尿病与骨质疏松的关系[J].中华临床医学研究杂志,2006,12(10):1394.
[15]孙雯雯,王立.2型糖尿病患者骨密度与胰岛素水平的相关性研究[J]．中国全科医学,2009,12(12):2119．
[16]侯建明.糖尿病与骨质疏松症[J].中国全科医学，2010,(2):120.
[17]Weber G,Baccaria L,DeAngelis M,et al．Bone mass in young patients with type 1 diabetes[J]．Bone Miner,2000,8(1):23-30．
[18]Heaney RP,Barger-Lux MJ,Davies KM,et al．Bone dimensional change with age:Interactions of genetic hormonal and body size variables[J]. Osteoporos Int,2001,7(5):426-431．
[19]GOPALAKRISHNAN V,VIGNEAH RC,ARUNAKARAN J,et al.Effects of glucose and its modulation by insulin and estradiol on BMSC differentiation into osteoblastic lineages[J]．Biochem Cell Biol,2006,84(1):93-101．
[20]高辉,井月秋,张海风.胰岛素敏感性与糖尿病骨质疏松的相关性研究[J].现代护理,2006,12(16):1473-1474．
[21]ZHANG XT,ZHUANG HP,ZHU W,et a1.A linear correlation analysis between the changes of bone mineral density and the characteristics of bone metabolism in post menopausal patients with diabetic nephropathy[J].Chin J Clin Rehabilit,2005,15:162-163.
论文作者:陈振新,朱锋,林国新,陈金星
论文发表刊物:《医药前沿》2015年12月第36期
论文发表时间:2016/5/6
标签：糖尿病论文; 骨质疏松论文; 血糖论文; 患者论文; 骨密度论文; 糖尿病患者论文; 股骨颈论文; 《医药前沿》2015年12月第36期论文;