贵州省人民医院南明堂诊所 贵州 贵阳 550002
摘要：头孢菌素类抗生素在抗感染的治疗中，功不可没，对其的研究是抗生素药物研发的热点。头孢菌素类抗生素具有抗菌活性强、抗菌谱广和副作用小等优越的特点。本文总结了头孢菌素类抗生素的基本情况，并探讨了发展方向，肯定了头孢菌素类抗生素研究的广阔前景。
关键词：头孢菌素类抗生素；进展
抗生素在疾病治疗中发挥的作用至关重要，它的发现改变了现代医学的进程。其中，头孢菌素类抗生素诞生较晚，是在20世纪60年代Abraham从头孢霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C，经过水解后并加上不同的侧链基团，从而发展出许多高性能的不同种类的头孢菌素类抗生素，自此进入了头孢时代。头孢菌素类抗生素素具有抗菌活性强、抗菌谱广和副作用小等优越的特点，直至今天，头孢菌素类抗生素的用量占了所有抗生素使用量的半壁江山，可见头孢菌素的地位举足轻重。然而，抗生素的使用杀死了细菌中的“弱者”，筛选出了具有耐药性的“强者”，传统的抗生素难以产生预期的效果，亟待新型抗生素的研制出现，本文总结了头孢菌素类抗生素的基本情况和最新进展，并对头孢菌素类抗生素的未来进行展望。
1.头孢菌素类抗生素的基本情况
头孢菌素类抗生素的分子核心结构是由二环系统组成，称作7-氨基头孢烷酸，通过对其侧链上的相关位置进行修饰，就能创造出新式的头孢菌素类药物。因此，它的种类很多，尽管可以依据产生年代、化学结构或者药代学性质等来进行区分，但公认的是根据其化学性质和对革兰阳性和阴性菌的相对抗菌效能来区分，目前分为5代。
第一代头孢菌素抗生素代表药物头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄等，它们的基本结构相对简单，都是在c-3位上加上不同的基团形成不同的活性。第一代头孢菌素类药物为半广谱抗生素，主要是对革兰氏阳性球菌的抗菌活性很高，如金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌等，而对革兰阴性菌的活性低，很容易被β-内酰胺酶水解，对铜绿假单胞菌完全无效，有较大的肾毒性。
第二代头孢菌素代表药物有头孢西丁、头孢呋辛和头孢替安等，其基本结构与第一代类似，一个重要的变化就是在C-7侧链上引入了α-亚胺甲氧基，从而对β-内酰胺酶的抗性增强，因此，其对革兰阳性菌的抗菌效能弱于第一代，而相比之下，对革兰阴性菌的抗菌效能有所增加，如大肠埃希菌、奇异变形菌等。
第三代头孢菌素代表药物有头孢哌酮、头孢曲松和头孢他啶等，结构上在C-7位上加上了氨基噻唑基团，表现出对革兰阴性菌更强的抗菌活性，更加广泛的抗菌谱和更加优越的抗β-内酰胺酶定性。能够对铜绿假单胞菌和厌氧菌具有一定的抗菌活性，还有其更少的肾毒性和强大的脑脊液穿透性等特点而被临床广泛应用，在治疗脑膜炎、败血症和肺炎等疾病中作用显著。
第四代头孢菌素代表药物是头孢吡肟、头孢匹罗和头孢唑兰等，结构上除了三代头孢类似的结构外，还具有偶极离子型两性离子化合物的性质，C-3位侧链上为带正电荷的季氮，四代头孢比前三代头孢更容易扩散穿过革兰阴性菌的细胞膜，因此产生更加优于三代头孢的抗菌活性，并且十分适用于威胁极大的难治性阴性菌感染的控制。此外其还有不弱于二代头孢的对革兰阳性菌的抗菌能力。
2.新型头孢菌素类药物：第五代头孢菌素
头孢吡普（ceftobiprole）又名头孢托罗，为第 5 代超广谱头孢菌素类抗生素，由于自身水溶性较差，故制作成水溶性的前药——头孢吡普酯（ceftobiprole medocaril），它可以在血浆中迅速裂解，成为头孢吡普，发挥药理作用。它不仅对革兰阳性菌具有较强的抗菌活性，而且对一些耐药的菌种同样有效，头孢吡普C-3的专属侧链对于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）分泌的青霉素结合蛋白PBP2a具有高效的结合能力，能够与之形成稳定的复合物，还对超广谱β-内酰胺酶稳定（ESBLs）。因此，它的抗菌谱更加广，更是覆盖一些耐药菌种，如MRSA、万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VISA）和耐青霉素的肺炎链球菌（penicillin resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）等[1]。还有研究确证了该药对复杂的皮肤与软组织感染（complicated skin and skin structure infections，c SSSIs）具有较好的临床疗效。对照试验也表明，它可以成为单用治疗社区获得性肺炎的首选用药[2]。
头孢洛林（ceftaroline）同样也是难溶于水，故加上N-膦酰基基团，做成了可供静脉注射用的前体药物，即头孢洛林酯。它同样能与 PBP2a 紧密结合，进而形成抑制性中间体，对耐药革兰阳性菌（包括 MRSA、VISA 和 VRSA）都有良好的抗菌活性[3]，故也是一类超广谱抗菌药物，对革兰阳性和阴性菌都具有良好的抗菌活性。此外，头孢洛林表现出与万古霉素+氨曲南联合治疗相同的疗效[4]。
目前，相关的临床实验正在不断的探索新型五代头孢的抗菌性能，由于头孢洛林的与头孢吡普结构和功能都非常类似，所以可以归为一类，并列研究，这样二者的抗菌效能可以相互印证，加快抗菌谱的完善。五代头孢的抗菌性能非常强劲，可望成为抗菌药物中的“杀手锏”，应该推广应用。
现将头孢菌素类抗生素的分类和特点总结如下表：
头孢菌素类抗生素的分类及特点
3.头孢菌素类抗生素的研究热点
细菌耐药性问题由来已久，越发严重，已经成为全球性的灾难，世界卫生组织总秘书长陈冯富珍形容人类进入了“后抗生素时代”，或者更直白的说是无抗生素时代。刘昌孝院士[5]指出在可预见的10年内，在研的且有可能上市的抗生素有且仅有7种，可以说抗生素的新药研制后继乏力，但是，其中头孢类的抗生素就有3中，可谓后劲十足，可见头孢菌素类抗生素的未来发挥的作用将大有可为。
目前，头孢菌素类抗生素的发展目标主要是：①对耐药菌的高性能抗菌活性，如上所述的5代头孢菌素类抗生素。②对铜绿假单胞等革兰阴性杆菌的杀灭作用，目前，正在研制的ceftolozane（CXA-101）对铜绿假单胞菌的抗菌活性就相当高，相比传统的药物如环丙沙星、头孢他啶、亚胺培南等，高10倍以上，并且对耐亚胺培南的多重耐药的菌株具有良好的杀灭作用[6-8]。③头孢药物+酶抑制剂的复方制剂，可协同增强抗生素的药效[9]。为我们所熟知的有，阿莫西林+克拉维酸、头孢哌酮+舒巴坦/三唑巴坦、头孢曲松+三唑巴坦等品种，它们对革兰阴性杆菌和耐药菌的疗效得到肯定，目前在研的有头孢他啶+阿维菌素和头孢唑烷+三唑巴坦等[5]。
4.小结
头孢菌素类抗生素是最重要的抗菌药物，先后四代头孢都在临床上广泛应用，各显神通，虽然耐药现象严重，但是第五代头孢的上市补位，逐渐成为抗耐药菌的新型广谱抗生素，更多其它在研的品种也有喜人成果出现[10]，可见头孢菌素类抗生素整体呈现出广阔的发展和应用前景。
参考文献：
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[3] 李健哲, 李春健, 谭娜. 头孢洛林研究进展[J]. 现代医药卫生, 2013, 29(8):1205-1207.
[4] Werth B J, Rybak M J. Ceftaroline plus Avibactam Demonstrates Bactericidal Activity against Pathogenic Anaerobic Bacteria in a One-Compartment In Vitro Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Model[J]. Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 2014, 58(1):559.
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[10] 薛雨, 陈宇瑛. 头孢菌素类抗生素的最新研究进展[J]. 中国抗生素杂志, 2011, 36(2):86-92.
论文作者:李莎
论文发表刊物:《医药界》2018年2月上
论文发表时间:2018/8/20
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