黄展勤, 石刚刚, 陈彩云, 李伟秋, 吴惜贞[1]2002年在《氟哌啶醇季铵盐衍生物(F_2)对大鼠心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究(英文)》文中指出目的 :研究氟哌啶醇季铵盐衍生物 (F2 )对大鼠心肌缺血再灌注损伤保护作用的影响。方法 :大鼠冠状动脉左前降支结扎 3 0min后恢复血液灌注 3 0min ,于缺血前舌下静脉注射不同剂量F2 ( 1mg kg ,2mg kg ,4mg kg)。测定血清CK ,CK·MB、LDH、HBDH、GOH、SOD、MDA的含量 ;观察心肌病理形态学改变。结果 :F2 能降低由于缺血再灌注引起的心肌损害心肌酶CK、CK MB、LDH、HBDH、GOT的释放 ,保护SOD的活性 ,降低脂质过氧化物MDA的产生 ,并呈量效关系 ;透视电子显微镜下可观察到F2 能较好减轻缺血再灌注心肌的形态学改变。结论 :F2 对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有保护作用
周燕琼[2]2004年在《氟哌啶醇季铵盐衍生物（F_2）对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用》文中研究说明氟哌啶醇(Haloperidol，Hal)为经典的丁酰苯类抗精神病药物。以往研究表明Hal具有抗心肌缺血的作用，但由于锥体外系副作用较大，妨碍其在临床作进一步观察，因此对Hal进行结构改造，合成了一系列氟哌啶醇季铵盐衍生物，增强其极性，使其不易通过血脑屏障。经过活性筛选得到编号为F_2(碘化N-正丁基氟哌啶醇，N-n-butyl haloperidol iodide)的化合物，既避免了中枢的不良反应，又保持了外周良好的心血管活性。本文拟从血流动力学、心肌梗死面积两方面研究F_2在大鼠整体水平对心肌缺血再灌注损伤的作用。 一、F_2对心肌缺血再灌注损伤血流动力学的影响 大鼠称重，麻醉后固定，经右颈总动脉插管至左心室监测心功能、右股动脉插管监测血压；并同步监测肢体Ⅱ导联心电图。气管插管、开胸暴露心脏，结扎左冠状动脉(the left coronary artery，LCA)60 min后，解除结扎，再灌注60 min，制作心肌缺血再灌注损伤的动物模型。70只健康Wistar大鼠随机等分成7组：假手术(Sham)组、缺血再灌注(I／R)对照 汕头大学医学院硕士学位论文组、溶剂(PEG)组、阳性对照药维拉帕米(Ver)组、叁个不同剂量F:组。分别于缺血前5 min舌下静脉注射生理盐水、溶剂聚乙二醇400(PEG 400)、ver、不同剂量FZ组(0 .125m目长g、0.5 mg吸g、Zm目吸g)。观察在急性缺血和再灌注状态下各组动物血流动力学指标:心率(HR)、收缩压(SP)、舒张压(DP)、平均动脉压(AP)、左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张压 (IVDP)、左心室平均压(LVAP)、左心室终末舒张压(LVEDP)、左心室内压最大变化速率(士助/dtma、)的变化。 二、F:对心肌缺血再灌注损伤梗死面积的影响 结扎大鼠LCA后，解除结扎再灌注，造成心肌缺血再灌注损伤的动物模型。于缺血前smin舌下静脉注射生理盐水、溶剂聚乙二醇4O0(PEG 400)、ve:、不同剂量F:(0.xZs mg/kg、0.5 mg爪g、2 mg/kg)。再灌注结束后，将左冠状动脉(LCA)原位重新结扎，由舌下静脉注入依文思兰(1 .sml，5 .0%)将心脏蓝染后仁非缺血区染成蓝色，缺血区(area of risk，AR)未着色〕，迅速摘取心脏用冰冷生理盐水冲洗后，一20OC冷冻10 min，由心尖至心底、平行于房室沟，将心室横切成厚度相等的8片(每片约1一1.smm厚)，放入‘件C染色(37OC)巧min，缺血未梗死区染成砖红色，梗死区呈浅黄色。用数码照相机进行图像采集，再用图像分析软件求出梗死区(infarctsize，15) 占缺血区面积(area of:isk，AR)、梗死区占左室面积(area of left ventrieular，LV)、及缺血区占左室面积的比例。 实验结果如下: 1.F:对大鼠心肌缺血再灌注损伤血流动力学的作用 冠脉结扎后能明显导致sP、DP、AP、LvsP、LvAP和士咖/dtmax低于 汕头大学医学院硕士学位论文Sham组(P<0.05)，LVDP、LVEDP高于Sham组(P<0.05)。但I/R组、PEG组、Ver组及各F:组间无统计学差异(P>0.05)。再灌注后，I瓜组和pEG组的SP、DP、AP、LVSp、LVAP和士dP/dtmax进一步降低，LVDp、LVEDp进一步升高。但两组间比较差异无统计学意义(P>O.05)，说明溶剂PEG 400对实验结果无影响。在Ve:组及各F:组，各项血流动力学指标较I服组有明显的恢复(尸<0.05)。 HR在缺血初期减慢较明显，随缺血时间延长，HR慢慢恢复，在缺血60min时略高于缺血30而n，但仍低于缺血前;再灌注后，除Sham组外，各组HR与缺血60min时比较略有下降。FZ对心率无明显影响，Ve:则明显减慢心率。 2.F:对大鼠心肌缺血再灌注损伤心肌梗死面积的作用 AR/LV在各组间差异无统计学意义(介》0.05)，说明结扎的左冠状动脉 (LCA)的生物变异度不大，结扎部位差别不大。从而排除了由于血管自身变异或结扎部位不一致引起的缺血、梗死面积的差异。Is/AR、Is几V在I瓜组和PEG组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明溶剂PEG 400对实验结果无影响。Ver组、F:各剂量组，能显着缩小心肌梗死面积，和I瓜组比较差异有统计学意义(尸<0.05)。各F:组间呈现一定的量效关系。 以上研究结果表明:F:对大鼠缺血再灌注损伤的心肌有明显的保护作用，能明显改善心功能，并能显着缩小心肌梗死面积。
周燕琼, 石刚刚, 高分飞, 刘幸平, 樊化平[3]2004年在《碘化N-正丁基氟哌啶醇对大鼠心肌缺血再灌注损伤血流动力学的影响》文中进行了进一步梳理目的 观察碘化N 正丁基氟哌啶醇 (N n butylhaloperidoliodide,F2 )对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法 结扎大鼠冠状动脉左前降支 ,制成急性心肌缺血再灌注损伤模型 ,缺血前 5min ,舌下静脉推注F2 ,观察在急性缺血和再灌注状态下血流动力学的变化。实验结束时测量心肌梗死面积。结果 F2 能剂量依赖地改善大鼠心肌缺血再灌注后的血流动力学变化 ,SP、DP、AP、LVSP、LVDP、LVAP、±dp/dtmax均较缺血再灌注对照组及溶剂组升高 ,HR、LVEDP有所降低 ;同时可减少心肌梗死面积。结论 F2 对心肌缺血再灌注损伤有保护作用
唐昭[4]2005年在《碘化N－正丁基氟哌啶醇对大鼠心肌组织Egr-1表达的影响及对心肌炎性损伤的保护作用》文中研究指明氟哌啶醇(Haloperidol,Hal)为抗精神病药。以往的一些研究表明Hal有扩张冠状动脉的作用。鉴于Hal有较严重的锥体外系不良反应,将Hal结构改造得到其季铵盐衍生物F_2(碘化 N-正丁基氟哌啶醇,N-n-butyl haloperidoliodide),它不易通过血脑屏障,避免了中枢的不良反应,又保持了良好的心血管活性。本文拟从基因水平研究F_2对在体模型心肌缺血再灌注过程中重要相关功能基因转录及表达的影响及对炎性损伤的保护作用,进一步探讨F_2抗心肌缺血再灌注损伤的分子机制。一、F_2对大鼠心肌组织Egr-1表达及炎性反应的影响 大鼠称重,麻醉后固定,手术结扎大鼠冠状动脉左前降支造成心肌缺血60min后解除结扎再灌注180min。大鼠随机分成四组:i假手术组(sham组)、ii对照组(I/R组)、iii溶剂组(I/R+PEG)、iv给药组(F_2,2mg/kg)。实验结束后取结扎线下厚约1.5—2.0mm的心肌组织经10%多聚甲醛固定,梯度脱水后心肌组织经石蜡包埋,切片,HE染色,光镜下观察。同时取结扎线下缺血部分心肌组织-70℃保存备用,分别应用RT-PCR方法及Western-blot方法检测缺血
黄展勤, 石刚刚, 郑锦鸿, 高分飞, 刘幸平[5]2003年在《氟哌啶醇季铵盐衍生物对大鼠心室肌细胞L型钙电流的影响》文中指出目的 研究氟哌啶醇季铵盐衍生物 (F2 )对大鼠心室肌细胞L型钙电流 (ICa)的影响。方法 采用酶急性分离的单个大鼠心室肌细胞 ,应用膜片钳全细胞记录技术 ,观察F2对ICa的影响。结果 F2 (1μmol·L-1)能抑制任何一膜电压下的ICa,使峰电流从 (1775 2± 36 0 4 ) pA减少至 (46 4±12 9 1) pA (n =8,P <0 0 1) ,并使ICa的电流 -电压曲线上移 ,但不改变ICa的电压依赖特征。结论 F2 对心肌细胞膜L型钙通道具有阻断作用
刘冰[6]2005年在《碘化N-正丁基氟哌啶醇（F_2）对心肌细胞内向整流钾通道的影响》文中研究指明氟哌啶醇(Haloperidol,Hal)为抗精神病药。以往的研究表明Hal有扩张冠状动脉的作用。鉴于有较严重的锥体外系不良反应,设想将其结构加以改造,使其不易通过血脑屏障,既避免中枢的不良反应,又保持良好的心血管活性。 碘化N-正丁基氟哌啶醇(N-n-butyl haloperidol iodide,F_2)是从汕头大学医学院药物研究室合成的一系列氟哌啶醇季铵盐衍生物中筛选得到的一个新化合物。该化合物具有良好的心血管活性,没有氟哌啶醇的各种锥体外系副作用,有望开发成一类新型的治疗心血管疾病的药物。近年来就F_2对心血管形态和机能的影响,用不同的动物进行了整体、器官及细胞水平等多方面的系统研究。离体及整体实验结果表明,F_2可以拮抗多种物质诱发的动物冠状动脉的收缩与痉挛,明显地改善大鼠心肌缺血再灌注损造成的心肌损伤。膜片钳和激光共聚焦显微镜的观察证实,F_2可以阻滞心肌细胞和血管平滑肌细胞的钙通道,拮抗钙离子内流;全细胞记录表明F_2具有开放血管平滑肌细胞钾通道的作用,对豚鼠心室肌细胞的瞬时外向钾电流却是阻断作用。对其药效研究中发现F_2在改善大鼠心肌缺血再灌注损伤造成的心功能下降的同时,对心率的影响并不明显,这与实验中阳性对照药钙拮抗剂维拉帕米明显减慢心率的作用有很大的差别。由于室上性心肌组织中乙酰胆碱敏感性钾电流(l_k(ACh))是心脏迷走神经引起心率减慢的主要靶位。本实验拟采用膜片钳全细胞记录技术,观察F_2对豚鼠心房肌细胞乙酰
高分飞[7]2008年在《碘化N-正丁基氟哌啶醇的抗心律失常作用和心脏电生理机制研究》文中提出心律失常严重威胁人类健康,尤其严重的室性心律失常常发生于冠心病和有过心肌梗死病史的患者,是突发性心源性猝死的主要原因。寻找疗效高、毒副作用小,抗心律失常兼有抗心肌缺血的药物,仍是研究的重要领域。碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)是课题组在氟哌啶醇结构基础上改造筛选到的一个化合物,由于增加了极性,不易过血脑屏障,没有了锥体外系的不良反应;同时具有良好的心血管活性,可以扩张冠脉血管和对抗心肌缺血再灌注损伤。实验中发现F2能拮抗氯化钡诱导的大鼠心律失常。本研究拟进一步观察F2对缺血再灌诱导的心律失常的拮抗作用,以及F2对心脏电生理的影响,并探讨其抗心律失常的作用机制。方法:1.采用大鼠Langendorff灌流心脏模型,通过结扎左冠脉前降支缺血20 min,解除结扎再灌注,引出室性心律失常。缺血前5min用含不同浓度F2的台氏液灌流,观察其对缺血和再灌注期室性心律失常发生率的影响,同时观察F2对心电图上PR、QT、RR间期的影响。用心房起搏(5 Hz)防止心率变慢,观察1μM F2对缺血和再灌注室性心律失常、PR间期的影响。2.Langendorff灌流离体大鼠心脏,记录希氏束电图和心外膜心电图,并采用外刺激技术观察不同浓度F2对大鼠心脏传导系统各间期及不应期的影响。3.采用酶急性消化法分离得到单个大鼠心室肌细胞,应用膜片钳全细胞记录技术观察F2对动作电位及心室肌细胞钾、钠、钙电流的影响。结果:1. F2可浓度依赖地降低缺血和再灌注期室性心律失常发生率,并减慢心率,延长PR间期。在心房起搏控制心律下,仍具有拮抗缺血和再灌注室性心律失常、延长PR间期的作用。2.F2主要作用于房室结,减慢房室传导(A-H间期),延长房室结有效不应期,并呈量效关系;而对心房内传导(S-A间期)和希氏束-浦肯野纤维传导(H-V间期)影响相对较小。但在较大剂量时也可延长S-A间期和H-V间期,使心房有效不应期和心室有效不应期延长。3.F2对心室肌细胞静息电位几乎没有影响;在较高浓度(10和100μM)时可降低动作电位幅度和动作电位0期最大上升速率;对动作电位复极时程APD50和APD90也只在100μMF2作用下略有延长,在低浓度(0.1和1μM)时还有一定的缩短趋势。F2可浓度依赖地降低Ito(IC50 =38.7μM),还可降低ISS(IC50 =36.6μM)和IK1。F2对Ito的激活和失活动力学过程均没有什么影响;没有明显的使用依赖性阻断作用,对Ito的稳态激活曲线和失活曲线没有影响。10μMF2对INa的抑制率为28.0±3.9%,可使INa的稳态失活曲线明显左移。F2可浓度依赖地抑制L-型Ca+电流(IC50 =0.5μM),能抑制ICa(L)的激活动力学过程。F2对ICa (L)的稳态失活曲线没有影响,对ICa (L)稳态激活曲线的半最大激活电位没有影响,但使斜率因子稍有增大。F2对ICa(L)主要表现为张力性阻断作用,使用依赖性阻断作用并不太强。F2可延长ICa(L)通道失活后的恢复。结论:1.F2对大鼠心脏缺血和再灌注性心律失常具有直接的抑制作用。2.F2主要作用于房室结,减慢房室结传导,延长房室结有效不应期,这可能是F2通过中止房室结折返而发挥抗心律失常作用的主要机制。3.F2主要表现为抑制心室肌细胞膜的ICa(L)通道,这是其拮抗缺血再灌性心律失常的主要机制;同时对Ito和INa通道也有一定的阻断作用,对抗心律失常起协同作用。4.F2不仅可以扩张冠脉血管,对抗心肌缺血和再灌注损伤;且能拮抗缺血再灌性心律失常,这将在治疗冠心病及伴发的严重室性心律失常,以及缺血性心脏病经溶栓治疗、动脉搭桥等引起的再灌注性室性心动过速方面显示出一定的优越性。
黄展勤, 石刚刚, 高分飞, 周燕琼, 张艳美[8]2006年在《碘化N-正丁基氟哌啶醇对大鼠心肌细胞内钙离子的影响》文中进行了进一步梳理目的:研究碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)对大鼠心肌细胞内钙离子([Ca2+]i)的影响。方法:采用钙荧光染料Fluo-3-AM负载心肌细胞,在激光扫描共聚焦显微镜上测定细胞内钙离子的变化。结果:在含钙(1.8mmol·L-1)台式液中,60mmol·L-1KCl使细胞内钙荧光强度由1.0增高至1.84±0.35(P<0.01,n=50),分别用0.1、1、10μmol·L-1F2预先孵育心肌细胞,F2可以浓度依赖地抑制钙荧光强度的增高,IC50为1.61μmol·L-1。0.1、1、10μmol·L-1F2使得KCl诱导增高的钙荧光强度从1.92±0.42分别降至1.88±0.39、1.31±0.36和1.09±0.05(P分别>0.05、<0.01和<0.01,n=50),IC50为1.78μmol·L-1。F2不影响静息状态下的细胞内钙的浓度。对咖啡因和叁磷酸肌醇介导的细胞内钙的释放均无作用。结论:F2通过阻断心肌细胞膜电压依赖性钙通道降低心肌细胞内钙浓度,这可能是保护心肌缺血/再灌注损伤的机制。
黄展勤, 石刚刚, 郑锦鸿, 高分飞, 张艳美[9]2006年在《碘化N-正丁基氟哌啶醇对大鼠心室肌细胞L型钙通道的阻断作用》文中指出目的研究碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)对大鼠心室肌细胞L-型钙通道(ICa)的影响。方法采用酶急性分离的单个大鼠心室肌细胞,应用膜片钳全细胞记录技术,观察F2对ICa的影响。结果F20.1,1,10×10-6mol.L-1可剂量依赖地抑制ICa,抑制率分别为40%,72%,84%,IC50为1.19×10-6mol.L-1。F2上移ICa的I-V曲线,但不改变ICa的最大锋电位和翻转电位;F2对ICa稳态激活曲线无明显改变;F2可使得ICa稳态失活曲线左移;延长ICa失活恢复时间。结论F2对心肌细胞ICa具有阻断作用。
张艳美[10]2006年在《碘化N-正丁基氟哌啶醇对缺血再灌注大鼠心肌Egr-1表达的影响及心肌损伤的保护作用》文中研究表明早期生长反应基因-1(Egr-1，early growth response gene 1)是一种即早基因，可经多种刺激因素诱导而表达，其翻译产物Egr-1蛋白则是一种转录因子。近年研究表明，多种脏器缺血再灌注后均会诱导Egr-1表达上调。借助于基因敲除技术或反义寡核苷酸技术，研究者认为Egr-1可能是缺血再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)损伤的一种共同分子基础，而调节Egr-1表达可能是I/R损伤药物治疗的一种新机制。碘化N-正丁基氟哌啶醇(F_2)是我课题组合成的具有拮抗心肌I/R损伤作用的一个新化合物，其药理机制与其阻断心肌细胞和血管平滑肌细胞膜钙通道，防止钙超载有关，但F_2对I/R所致心肌Egr-1表达变化的影响如何，尚不十分清楚。另外，由于心肌组织内包括多种细胞(如心肌细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、炎症细胞等)，F_2的作用究竟与哪种细胞密切相关亦不清楚。由此，本研究拟探讨F_2对缺血再灌注心肌组织Egr-1表达变化的影响，以进一步揭示F_2抗心肌I/R损伤的新机制。另选取I/R损伤受累最严重的心肌细胞作为研究对象，采用原代培养的心肌细胞缺氧复氧(hypoxia/reoxygenation，H/R)模型，观察F_2对H/R所致心肌细胞损伤及Egr-1表达变化的影响，以进一步明确F_2作用的靶细胞。 方法 在体研究：(1)缺血再灌注模型的建立及实验分组：手术结扎大鼠冠状动脉左前降支造成心肌缺血60min后解除结扎再灌注180min。大鼠随机分成五组：假手术(sham)组、I/R组、I/R+溶剂(聚乙二醇400，PEG)组、I/R+F_2(F_2)组和I/R阳性对照药(维拉帕米，Verapamil，VER)组。其中F_2(2mg/kg)、VER(0.4mg/kg)和等容积的PEG分别于手术前5min舌下静脉给予。(2)采用Northern-blot法研究心肌组织中Egr-1 mRNA的表达水平：用随机引物标记法制备~(32)p标记的Egr-1探针，同时用β-actin作为内对照。提取组织总RNA，经变性凝胶电泳、转膜、杂交后，放射自显影并对图像进行扫描分析。(3)采用免疫组织化学方法，观察分析Egr-1蛋白在心肌组织中的定位表达情况，同时对其进行半定量分析。
参考文献：
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[7]. 碘化N-正丁基氟哌啶醇的抗心律失常作用和心脏电生理机制研究[D]. 高分飞. 汕头大学. 2008
[8]. 碘化N-正丁基氟哌啶醇对大鼠心肌细胞内钙离子的影响[J]. 黄展勤, 石刚刚, 高分飞, 周燕琼, 张艳美. 中国临床药理学与治疗学. 2006
[9]. 碘化N-正丁基氟哌啶醇对大鼠心室肌细胞L型钙通道的阻断作用[J]. 黄展勤, 石刚刚, 郑锦鸿, 高分飞, 张艳美. 中国药理学通报. 2006
[10]. 碘化N-正丁基氟哌啶醇对缺血再灌注大鼠心肌Egr-1表达的影响及心肌损伤的保护作用[D]. 张艳美. 汕头大学. 2006
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