（昆明医科大学第三附属医院乳腺二科 云南 昆明 650118）
【摘要】OBSL1基因编码细胞骨架适配蛋白，其在连接细胞膜结合胞核蛋白中发挥细胞质支持网络作用，与3M综合征等疾病密切相关，目前的研究多与此有关，而在其他疾病的研究中少见。本文旨在对OBSL1基因的结构、功能、与3M综合征及肿瘤相关的研究现状进行综述。
【关键词】OBSL1；分子机制；3M综合征；肿瘤
【中图分类号】R39 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）10-0008-02
Research status of OBSL1 gene Tang Chunming, He Ming, Nie Jianyun(proofreader)
The Third Affiliated Hospital, Kunming Medical University, Yunnan Province, Kunming 650118, China
【Abstract】OBSL1 gene encoding cytoskeleton adapter protein, It plays the role of cytoplasmic support network in combination with the nucleus in the cell membrane protein connection, it is closely related with 3M- syndrome, now the most of researches of about it, but rare in other diseases. This paper summarized to OBSL1 gene structure, function, and 3 M - syndrome and tumor related research status.
【Key words】OBSL1; The molecular mechanism; 3 M syndrome; The tumor
1.OBSL1基因结构及功能
OBSL1（obscurin-like 1）是UNC-89/Obscurin基因家族一个新的成员，人类OBSL1基因（Gene ID:23363）含有22个外显子，定位于细胞核膜。
OBSL1存在三组亚型，即亚型A、B、C，都同享相同的翻译起始位点，这一位点在人类、小鼠和大鼠物种中都很保守。三个OBSL1亚型的可变性源于可替换的终止密码子的使用。Geisler等鉴定了若干大小从3.3kb到5.9kb的不同转录排列。所有的OBSL1亚型都共享同一个包含有4个Ig结构域和一个纤连蛋白结构域的氨基末端。更小的转录子编码三个Ig结构域的羧基末端，而已知最长的OBSL1亚型A则编码十三个Ig结构域的羧基末端。有趣的是，Fukuzawa等提出，还有更多不同拼接变异的OBSL1存在。3个人类的表达序列标签已经被鉴定，其第一个编码外显子缺失（DA680669，BX381924和DA427488）提示，有可能使用了两个可供选择的翻译起始位点当中的一个，它们都定位于第3外显子，作为原始的翻译起始位点同在相同的阅读框中。潜在的新的选择性翻译起始位点可能与目前OBSL1亚型的p.M413和p.M479相一致。
从开展的成年大鼠心肌细胞定位研究中发现，OBSL1位于心肌闰盘、心肌细胞核周和Z线而在M带中则是低表达。心肌重构形成新的肌小节过程中，OBSL1从Z线和M带中游离，定位于核周，提示残余的OBSL1与核包膜、细胞骨架环境有密切关系，但这一点需胞核的形态学证实。
OBSL1由Ig样结构域的全部和单个纤连蛋白结构域组成。这些结构域之前已被证实存在于肌联蛋白、肌间蛋白和obscurin中，它们在蛋白质相互作用中发挥作用。由于在心肌细胞定位和OBSL1结构域结构的预测，Geisler等推测OBSL1的功能是作为细胞骨架适配蛋白连接膜结合胞核蛋白而发挥细胞质支持网络作用。OBSL1表达于许多不同类型细胞，OBSL1的角色就类似一个脚手架蛋白。Fukuzawa等研究发现，obcsurin的氨基末端与肌联蛋白和肌间蛋白相互作用；同时，后两者亦与OBSL1相互作用。OBSL1的氨基末端和obscurin的同源，但OBSL1缺乏类似obscurin的信号结构域，因此，其主要角色是作为结构蛋白而发挥作用。
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2.OBSL1与3M综合征
3M综合征是一种罕见的常染色体隐形遗传疾病，其特征是出生低体重和与一系列微小发育异常有关的产后发育迟滞，包括三角脸，扁平颊，厚嘴唇，短胸廓，丰满隆起的足跟，大头围，面部畸形，影像学骨骼改变还包括：细长骨变窄及高长的椎体。其他还包括：前额突出，鼻尖丰满，鼻腔开口前倾，脊柱过度前突，髋脱位，方肩，关节过度伸展。成年后最终身高在115至150厘米之间。跟其他许多先天身材矮小症不同，3M综合征患者智力正常且没有其他重要系统受累。目前无特异疗法。Hanson等人认为GH-IGF-IGF载体蛋白轴调节异常是3M综合征的特征之一，病人通常对生长激素治疗有适度反应，但机制不清。
CUL7、OBSL1和CCDC8基因突变被证实与3M综合征有关，且在3M综合征及生长受限性疾病中其突变是互斥的，即只有其中一个基因突变。然而，一部分3M综合征患者并没有携带CUL7突变，通过同接合性映射技术发现第二个3M综合征的基因座，定位于染色体2q35-q36.1，范围约5.7Mb。经进一步单体型分析限定于关键的1.27Mb范围内。致病突变随后鉴定为OBSL1基因。OBSL1（obscurin-like 1）与巨肌肉蛋白obscurin有关，是一种细胞骨架蛋白。Obscurin基因的重复和重排形成了两个基因：SPEG（striated muscle preferentially expressed gene）和OBSL1。SPEG首先被鉴定为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其异构体在平滑肌、骨骼肌、心肌和脑组织中表达。后来发现，SPEG与obscurin共享激酶结构域的序列。Geisler鉴定了OBSL1基因，其基因定位于染色体2q35，在SPEG基因内的100kb。OBSL1的纤连蛋白域与obscurin的氨基末端纤连蛋白域密切相关。之前，Sutter等研究显示obscurin的羧基纤连蛋白域与SPEG的纤连蛋白域十分相似。SPEG基因由2号染色体的正向链转录，而OBSL1基因则由其负向链转录。因此，obscurin的重叠事件导致OBSL1和SPEG基因的表达，也造成了基因组的重排。Fukuzawa等均推测，OBSL1作为细胞骨架网络的关键组成成分在肌病的进展中发挥作用，这有可能是在肌小节的M带中失去与纤连蛋白相互作用有关。然而近期研究发现，作为3M综合征病因的OBSL1基因突变为OBSL1在CUL7泛素化途径发挥更多作用。
3.OBSL1与肿瘤
在与肿瘤相关的研究中，Li Z等观察到CUL9基因敲除的小鼠发生多个器官的自发性肿瘤，并推测在缺乏CUL7或OBSL1的细胞中敲除CUL9挽救了微管和有丝分裂的缺陷，而CUL7或OBSL1这两个基因突变互斥，且改变了微管动力学影响细胞增殖。Yan J等发现OBSL1、CCDC8和CUL7组成一个复合体，CUL7缺失可导致微管动力学改变，细胞分裂前中期停止及有丝分裂的细胞死亡，而OBSL1的缺失也同CUL7缺失产生同样的结果致细胞死亡。Hogan等通过分析49位复发儿童急性淋巴母细胞白血病患儿的基因发现OBSL1和FANCD2, FOXM1, CENPM等上调，而OBSL1上调可能与MAPK信号通路有关，MAPK属于一种Ser/Thr蛋白激酶，可在多种不同的信号转导途径中充当一种共同的信号转导成份，且在细胞周期调控中发挥重要的作用，而MAPK通路与膀胱癌，直肠癌等肿瘤发生密切相关。有文献报道，CCDC8基因与YB-1相互作用后可抑制体外培养的乳腺癌细胞及前列腺癌细胞增殖，这启发我们，OBSL1是否与CCDC8，CUL7及CUL9相互作用，或参与MAPK通路，影响肿瘤的发生发展。
4.展望
迄今为止，国内外关于OBSL1基因的研究大多与3M综合征有关，然而，一些文献也揭示OBSL1基因与肿瘤的发生发展密切相关，而该基因与乳腺癌的关系的研究仍然是空白点，有待于进一步的探索与发现。
【参考文献】
[1] Fukuzawa A, Lange S, Holt M, et al. titin and myomesin target obscurin and obscurin-like 1 to the M-band: implications for hereditary myopathies[J]. J Cell Sci, 2008,121(Pt 11):1841-1851.
[2] Hanson D, Murray PG, Mutations in CUL7, OBSL1 and CCDC8 in 3-M syndrome lead to disordered growth factor signalling[J]. J Mol Endocrinol, 2012 ,49(3):267-75.
[3] Li Z,Pei XH,Yan J, et al. CUL9 mediates the functions of the 3M complex and ubiquitylates survivin to maintain genome integrity[J], 2014 ,54(5):805-19.
[4] Hogan LE, Meyer JA, Yang J, et al. Integrated genomic analysis of relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia reveals therapeutic strategies[J]. Blood, 2011,118(19):5218-26.
课题来源：国家自然科学基金（81360392）云南省应用基础研究面上项目（2012FB063）
论文作者:唐春明,贺铭（综述）, 聂建云（审校、通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第10期供稿
论文发表时间:2015/7/20
标签：基因论文; 蛋白论文; 综合征论文; 细胞论文; 结构论文; 肿瘤论文; 相互作用论文; 《医药前沿》2015年第10期供稿论文;