（郑州大学第一附属医院儿童重症监护室 河南 郑州 450000）
【摘要】目的：探讨11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）的临床特点和诊断。方法：回顾性分析1例11β-OHD患儿的临床资料及基因检测结果。结果：9岁男性患儿，男性性早熟、高血压、低血钾，伴有双侧肾上腺增生。基因检测发现CYP11B1基因移码突变，确诊为11β-羟化酶缺乏症。结论：11β-羟化酶缺乏症是一种罕见病，诊断主要是通过临床表现，实验室检测及CYP11B1基因检测。
【关键词】11β-羟化酶缺乏症；CYP11B1；基因突变；先天性肾上腺皮质增生症
【中图分类号】R596 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）13-0228-02
The CYP11B1 gene frameshift mutation causes 11β-hydroxylase deficiency:a case report
Yuan Wenhua,Chen Xiaoxin,Liu Peng,Wang Huaili.
Pediatric Intensive Care Unit,The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450000,Henan,China
【Abstract】Objective To explore the clinical feature and diagnisis of 11β-hydroxylase deficiency(11β-OHD).Methods The clinical date and gene detection results of one case of 11β-OHD were retrospectively analyzed.Results Nine-year-old male child was sufferd with precocity,hypetension and hypokalemia.CT scan revealed the presense of hyperplasia of adrenal glands.Gene detection found a new frameshift mutation on CYP11B1 gene.The diagnosis of 11β-OHD was confirmed.Conclusions 11β-OHD is a kind of rare disease and is diagnosed by clinical manifestation,laboratory testing,and CYP11B1 gene detection.
【Key words】11β-hydroxylase deficiency;CYP11B1;Gene mutation;Congenital adrenal hyperplasia
先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplas ia，CAH）是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，属常染色体隐性遗传病，新生儿中的发病率为1/16000～1/20000[1]。11β-OHD是引起CAH的第二大病因，占CAH的5%～8%。该病根据临床表现可分为经典型和非经典型，与CYP11B1基因突变密切相关。自1991年White等首次报道CYP11B1基因突变以来，已发现50余种突变类型。11β-OHD常表现为低肾素性高血压、低血钾、高雄激素血症所致男性性早熟及女性患者的假两性畸形[2]。诊断主要是通过典型临床表现，实验室检测及CYP11B1基因检测加以明确。郑州大学第一附属医院2014年收治1例11β-OHD患儿，其基因检测为新发现的移码突变，特报告如下。
1.临床资料
患儿，男，9岁，智力正常，因头晕、腹痛1月，鼻衄、血压高2天于2014年3月21日入院。父母非近亲结婚，足月顺产，否认有家族遗传病史。1岁时因急性上呼吸道感染后出现呼吸困难于焦作煤业集团中央医院检测心脏彩超示：左室扩大，考虑为心内膜弹力纤维增生症，给予营养心肌、抗感染药物（具体不详）治疗20天，症状缓解后出院。院外规律口服“地高辛、氢氯噻嗪、卡托普利、门冬氨酸钾镁片”治疗至今。入院体格检查：血压左上肢153/96mmHg，右上肢138/98mmHg，左下肢208/79mmHg，右下肢193/81mmHg，皮肤黏膜色素沉着，面部可见痤疮，胡须、腋毛发育，阴毛呈男性分布，睾丸容积2.5ml，质韧，无触痛。心音尚有力，律齐，心尖部可闻及收缩期2/6级吹风样杂音。实验室检查：K+ 2.49mmol/L，ACTH（8am）967pg/ml，皮质醇（8am）52.6ng/ml，醛固酮77.862pg/ml，尿17羟类固醇42.98umol/24h，尿17酮类固醇44.1umol/24h，促卵泡刺激素0.75mIU/ml，促黄体生成素0.78mIU/ml，雌二醇25pg/ml，孕酮0.84ng/ml，睾酮（T）2.59ng/ml，泌乳素15.30ng/ml。影像学检查：肾上腺增强CT：双侧肾上腺粗大，增强后明显强化；心脏彩超示：室间隔及左室壁均匀性增厚（请结合血压）。
根据患儿临床表现及实验室检查结果，在征得家长同意后行基因检测（由北京康旭医学检验所检测）。使用Qiagen FiexiGene DNA Kit提取基因组DNA，利用超声波破碎仪将DNA样本进行片段化处理，杂交捕获利用Agilgent公司SureSelect探针富集体系，使用软件CASAVA（1.8.2）将原始数据转化为可识别的碱基序列，进行Align分析、SNP分析和DIP分析，获得靶向区域突变位点的信息，最后通过一代测序验证。最终基因检测结果：CYP11B1基因c.546_547insG，为移码突变。该变异未见文献报道。该变异导致从第182号氨基酸Gly开始的氨基酸合成发生改变，对蛋白质功能造成影响。提示该患儿为CYP11B1基因突变引起的11β-OHD。受检患儿其父该位点为杂合子，其母该位点未见异常。（图1）
患儿出院后进行应用强的松（2.5mg bid）及卡托普利、硝苯地平、氯化钾治疗。门诊随诊复查电解质正常，血压波动于120～140/70～90mmHg，ACTH、皮质醇、睾酮、醛固酮激素测定在正常范围。
2.讨论
11β-羟化酶可将去氧皮质酮（deoxycorticosterone，DOC）和11-去氧皮质醇分别转化为皮质酮和皮质醇。如该酶缺陷，皮质醇合成减少，将导致ACTH反应性升高，双侧肾上腺皮质增生。同时前体物质大量增加，DOC可在外周组织中转化19-正去氧皮质酮，可导致低肾性高血压、低血钾。硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）可合成雄烯二酮（AD），T，也可在外周组织转化成T，可导致高雄激素血症。临床上，11β-OHD常表现为低肾素性高血压、低血钾、高雄激素血症所致男性性早熟及女性患者的假两性畸形。故我们报道的该例患儿为男性性早熟，伴有高血压、低血钾、低皮质醇、高ATCH，符合11β-OHD的临床诊断。
关于11β-OHD患儿的早期诊断往往问题颇多，常误诊为其他疾病，如原发性醛固酮增多症和21-羟化酶缺乏症[3]。本例患儿幼年被误诊为心内膜弹力纤维增生症，早期症状不典型，直至发现高血压就诊。值得强调的是，诊疗过程中应注意患儿血压情况，性发育情况及电解质，以早期诊断。
11β-OHD致病基因为CYP11B1，目前已报道50余种突变类型，大部分为错义突变或无义突变，突变位点主要集中于第2、6、7、8号外显子[4-6]。本例患儿CYP11B1基因突变为c.546_547insG，为纯合突变。其父携带1个杂合突变基因，其母未携带突变基因，其父本身不发病，符合常染色体隐性遗传的规律。
对于年轻起病的不明原因高血压，男性性早熟或女性假两性畸形，伴有双侧肾上腺增生的患儿，均应考虑本病，应行基因检测。儿科医师更应重视本病的早期识别，开展11β-OHD基因诊断，提高临床诊治水平，减少误诊或漏诊。
【参考文献】
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[3] Merke DP,Bomstein SR.Congenital adrenal hyperplasis[J].lancet, 2005,365:2125-2136.
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[5] Geley S,Kapelari K,Johrer K,et al.CYP11B1 mutations causing congenital adrenal hyperplasis due to 11 beta-hydroxulase deficiency.J Clin Endocrinol Metab,1996,81:2896-2901.
[6] Zhu YS,Cordero JJ,Can S,et al.Mutations in CYP11B1 gene: phenotype-agenotype correlations.Am J Med Genet A,2003,122:193-200.
论文作者:袁文华,陈晓昕,刘鹏,王怀立（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2017年5月第13期
论文发表时间:2017/5/22
标签：突变论文; 基因论文; 患儿论文; 肾上腺论文; 皮质醇论文; 高血压论文; 皮质论文; 《医药前沿》2017年5月第13期论文;