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对于那些破译了人类遗传密码的社团和政府参与者来说，这如同驯骑野马，妙趣才刚刚开始。
当这本杂志投进你的邮箱时，你将能在因特网上读到完整的人类遗传密码。然而读起来并不轻松愉快，从头到尾只有字母A,T,C和G以不同的顺序反复不断的重复，长度可占满200多本电话号码簿。当然，对生物学家来说这些密码是身价暴涨的畅销书。这些字母代表了组成你的全部基因的DNA化学物质，它们影响着你走路、讲话、思考和睡觉的方式。马里兰州贝塞斯达国家人类基因研究所所长Francis S.Collins亦甚感惊异“我们现在正谈论的是我们自身的指令书，还有什么比这更有趣呢？”
Collins所领导的人类基因组计划(Human Genome Project 简称HGP)目前已耗资2亿5千万美元，目的是绘制我们自身所有基因的图谱。HGP是一个受到广泛资助的组织：包括在美国的四个大型测序中心，英国剑桥附近的桑格中心以及在日本、法国、德国和中国的实验室。1100多名科学家共同工作了十多年，已绘制出了组成人类基因组的30亿DNA碱基对（或单位）的图谱。无独有偶，位于马里兰州罗克维尔的充满活力的新公司Celera基因组学公司给予人类基因组计划猛烈一击，声称已有了自己的人类基因组草图。这个竞争对手将注意力引向了人类遗传密码，确切地说，就是研究人员现正计划用它去做的事情。
人类基因组计划参与者，华盛顿大学遗传学家Richard K.Wilson 说，“长时间以来，存在一个很大的误解，即当DNA测序完成的时候，我们就将对我们是什么，为什么我们会生病以及为什么我们会变老有完整的启蒙认识，然而，整个启蒙认识是几十年后的事情了。”
但是科学家现在能想象那一天会是什么样子。例如，制药公司正在收集基因技术秘密，对特定基因量体裁衣般地制造专门的药物——这项工作称为制药基因组学(pharmacogenomics)。不久的将来，药剂师可能根据你独特的基因图谱，给你一种版本的血压药物，而排在你后面的人得到的却是同一药物的另一版本。其他公司正在起动血液试验以揭示能说明问题的疾病基因的变异，以及预告你患病例如亨廷顿疾病的可能性。而一些科学家仍对基因疗法抱有希望：直接将健康基因加入患者体内。Celera公司的董事长J.Craig Venter 预言，“基因组知识将改变药物试验的方式，并将开创个性化药物的全新时代。”
然而，即使掌握了人类密码，基因组工业仍面临挑战。一些是技术方面的：例如，了解基因的化学结构是一个问题，而完全了解它的实际功能则完全是另一个问题。另一些挑战是法律方面的：为了拥有对基因的专利，你必需对它了解多少？最后还有许多社会方面的两难困境：你确实希望诊断出不治之症吗？这不会影响你另一个20年吗？随着科学家开始阐明基因组，努力可能带来对人类更多的有利的方面。
“竞赛”
今年春天，所有的目光都集中在基因组的第一条终点线上：大致绘出我们人类的约10万个基因序列的草图。人们认为HGP的方法费力而准确。首先从血液细胞和精液细胞开始，研究小组分离出携带有人类基因的23对染色体。然后科学家从每个染色体弄下DNA小段，识别每一小段的DNA碱基序列。最后，将切下的每一小片和染色体任一端的DNA匹配。工作继续进行，逐步画出各个基因片段、整个基因、完整染色体、甚至完整基因组的图谱。Wilson将这个方法比喻成一次去掉一页百科全书，先将书扯成单张然后又将它们还原。
与之相比，Celera公司走了一条较短的路线：一次将整个百科全书拆开。通常所说的Celera的笼统测序策略就是同时将所有基因撕成碎片，然后依靠计算机将碎片建成一个完整的基因组。Celera的政策规划主任J.Paul Gilman说，“重点是计算的能力，使用算法对数据进行排序。优点在于效率和速度。”
HGP小组和Celera小组的分歧在于“完成基因组”的含义。今年春天Celera公司宣布已完成了一个匿名者的基因组测序草图，而且将在6个月内将数据归入图谱。但是，当Collins注意到Celera远未达到其最初的基因组测序目标时，HGP小组立即指出这是违反规则的。1998年，Celera公司着手工作时它的科学家计划测定几个人的完整基因组的测序，并十次以上地检查基因组的“一致性”。然而Celera公司在四月的公告中宣布，其初步基因组测序只是完成了一个人的基因组测序，只进行了三次测序。
虽然许多报纸认为HGP和Celera是在进行一场竞赛，然而Celera公司有决定性的优势。因为HGP是一项公共计划，小组按规则将所有基因组数据转储基因库(GenBank)——一个可以通过因特网(www.ncbi.nlm.nih.govl)看到的公共数据库。同其他任何人一样，Celera公司在其工作中也使用该数据，以帮助检查和填补公司的基因组草图中的断口。实质上，Celera公司利用国际基因组数据使其在测序工作中领先一步。Wilson强调说：“它实在有点使人难以接受。”但是Gilman宣称Celera公司所修订的计划只不过具有良好的商业意义。“问题的关键不是坐以论道和安排其余的生活。”Gilman补充道，“所以我们仍将采取力所能及的方法获得国际数据，因为那将提供有助我们确信人类基因组精确图谱。”五月初HGP声称已完成其工作草图以及完成了对染色体21的测序（该染色体与Down氏综合症和其他许多疾病有关）。（如欲完整了解第21对染色体的信息，请访问www.sciam.com/explorations/ 2000/ 051500 chrom21.）
直到现在，基因组发现者都将注意力集中在我们的相似性方面。科学家认为你99.9%的基因与坐在你旁边的人完全一致。但仍有0.1%不一样，而正是这点差异令制药公司大感兴趣。即使一个简单的单核苷酸多态性——例如，你一个基因序列中的T，而在你们邻居那里却是C——就可能带来烦恼。
Venter认为，由于遗传变异极其微小，许多药品只对30%到50%的人有效。在一些极端的情况下，一种挽救某人生命的药品对另一个人却可能是毒药。Venter指出，Ⅱ型糖尿病药品Rezulin与全球范围60多例因肝中毒死亡有关。Venter预言，“将来，对于一种药品，一种简单的遗传检验就可确定，一种给定的药品是可能有效治疗你的疾病，还是可能置你于死地。”Celera公司在充实其初步的基因组的同时也进行一些个体间的基因比较，以建立一个SNPS（读作“spips”）数据库。
其他公司也希望利用药物基因组学赚钱。药品巨头与那些较小的具有基因组技能的公司合作实现他们的基因梦想，纽约市的辉瑞公司(Pfizer)与位于加州帕洛阿尔托的Incyte Genomics公司合作；位于费城的SmithKline Beecham 公司与位于罗克维尔的人类基因组科学(Human Genome Sciences)公司联合；位于印第安纳波利斯的Eli Lilly公司与位于麻省坎布里奇的Millennium Pharmaceuticals公司共谋发展。就这一点而言，个性化的医疗仍处于实验室阶段，但一些商业分析家认为到2000年这将成为8亿美元的市场。正如Venter所说：“这是我们要占先的所在。”
但道路的确是崎岖不平的。一个关键点是专利的使用。美国专利和商标办公室生物技术处主任John J.Doll认为，当沃尔沃公司获得一项轿车专利或微软公司获得一项软件程序专利时，没人不去关注。但是许多人反感生物技术公司要求获得对人类DNA——这使我们具有唯一性的要索——专利权。然而没有这些专利，一个像Myriad Genetics公司（位于盐湖城，就承受不了花费如此多时间和金钱对基因BRCA1和BRCA2C两个与乳腺癌和卵巢癌有关的基因）进行工艺检验。“很简单，你必须要有基因专利，”Doll说道。
大部分科学家同意上述看法，虽然一些人断言有公司正在滥用经过艰辛努力测序得来的公共基因组数据，其中许多是用联邦资金完成的。作为在基因库中的尽责报道，HGP科学家向全世界提供了人类由什么组成方面的一个举世无双的视角。而且，Celera公司的科学家并不是唯一注视基因库的一群人，在四月基因库每天大约有35000名访问者。一些如同Incyte的公司，挖掘公共数据以帮助建立其自己的基因目录，并获得对那些具有潜在使用价值的基因的专利权。Incyte公司已拥有至少500项全长度基因(full-length genes)专利——大大超过任何其他基因组公司——而且该公司已初步对另外7000多个基因申请了专利。一些研究者认为，这些公司将他们并不了解的基因予以专利注册，这样做会阻止将来对这些基因的研究。华盛顿大学的Wilson警告说，“如果将数据锁在私人的数据库里，而且仅有少数享有特权的人经过同意才能利用它，这将减缓对许多疾病的发现。”
然而，Incyte公司总裁Randal W.Scott对此有不同看法：“人类基因组计划真正的目的是加快研究发现的速度，而我们的工作自然就是这方面的先锋。坦率地说，我们正开展的计划将达到的规模超出了大部分人的想象。”三月，Incyte公司启动了一个电子商业基因组计划——就像针对基因的 amazon.com 网站——允许研究者在线获得的十万多个人体基因的序列数据或拷贝。该公司的基因组数据库的订购者包括药品业巨人例如辉瑞公司、拜耳公司和Eli Lilly公司。人类基因组科学公司已获得100多个基因的专利，而且对另外7000个基因进行初步申请，与此同时根据其制药伙伴的选择，建立起自己庞大的基因集，这些伙伴包括 Smith KlineBeecham 公司和 Schering-Plough 公司。
联邦政府给（基因）专利之争火上浇油。三月，克林顿总统和英国首相布莱尔发表了一个模糊的声明，声明鼓励公开利用原始基因数据，一些新闻分析评论者认为这个声明是对Celera公司和其他小心保护着它们的基因组序列的公司的打击。Celera公司和HGP联盟就数据的公布展开了争论，当Celera公司拒绝立即公布基因序列并让其完全进入公众领域时，它们就放弃了合作的早期对话。克林顿和布莱尔发表声明的下午，生物技术股票价格下滑，至当日收盘，下降了大约20%。几家基因组公司赶紧召开新闻发布会或发表声明，表示他们实际上已努力让人们免费利用它们的原始基因数据，在接下来的几周里，克林顿当局的官员作出了澄清：他们仍支持那些“以基因为基础的卫生保健新产品”获得专利。
对大部分专利申请者来说，棘手的事情是证明他们的DNA序列的实效性。与此同时，许多依赖计算机预测技术的专利应用常常被比喻成“硅中的生物学”[见本期“生物信息学热潮”一文]。在掌握了全部或部分基因序列的基础上，科学家将数据输入计算机程序预测组成蛋白质的氨基酸序列。通过假设蛋白与已知蛋白的比较，研究人员可推测基本基因起到什么作用，以及在发展药品或者说诊断试验中它的有效程度如何。在生物学方面这看起来像不正规操作，但对获取专利来说已足够了，Doll说，“当表现出重大的实用性时，我们就接受它。”即使近来对联邦政府基因专利标准作了修订（通常是提高一点点对实用性声明的限制，——也仅仅要求研究者对新发现的基因能起什么作用做出合理的推测。
试验了，又试验
根据国立卫生研究所的报告，由专利导致面市的或正在开发中的遗传检验已达740多项。然而，这些试验表明遗传学还有很长的路要走。例如，对BRCA1和BRCA2首次试验几年后科学家仍在试图准确确定那些基因引起妇女患癌症的风险程度。即使信息最丰富的遗传检验都存在大量问题，国家遗传咨询者学会的理事长Wendy R.Vhlmann这样认为。他断言：“就亨廷顿氏疾病而言，我们遇到了一个很困难的试验。我们精确知道基因如何改变，但我们不能告诉你症兆开始于什么年龄，你患疾病的严重性或它将如何发展。”
社会问题也是一个障碍。在 Kelly Westfall的母亲亨廷顿基因检验呈阳性后，时年30岁住在密歇根安阿伯的 Westfall立即知道她亦将进行这项检验。她声称“如果我有亨廷顿疾病基因，我下决心不要小孩。”但一种担忧会造成她动摇：遗传歧视。Westfall有充分的自信与上司打交道，她的上司反复保证其工作是稳当的。然而她对自己的保险感到烦恼。最后 Westfall 未将此检验通知保险公司，而是自掏腰包支付了大约450美元，包括咨询费（值得欣慰的是，她的检验结果呈阴性。）
人类基因组计划的 Collins 等人呼吁立法以保护像 Westfall 这样的人。一个联邦和州的综合法律产物已出台以禁止保险商或雇者的遗传歧视，然而隐私鼓吹者正游说国会通过更全面的法律。去年二月，克林顿总统发布了一个总统令禁止所有联邦雇主根据遗传资料聘用、提升或解雇职工。是否私人公司亦照此执行还有待观察。
与此同时，Celera 现在准备通过网络向世界各地订购者兜售人类基因组（采取抄袭记录所有基因而完成的）。“问题不在于拥有数据，而在于你用它来做什么，” Venter 强调说。他把 Celera 数据库想象成类似于 Bloomberg 金融数据库或lexis-Nexis 新闻档案，只是内容仅有遗传学而已。哪300个基因与高血压有关？更确切地说每一个基因起什么作用？这些都是 Celera 数据库的订购者为出手可能提出的问题。截止出刊时按照 Gilman的说法，Celera 计划提供在线免费查看原始基因组数据服务，但连接公司的在线工具箱和完整基因解释，公司订购者每年估计花费5百万到1千5百万美元。学术实验室每年将给予2000到15000美元折扣。
英特网冲浪者现在可免费访问基因库。由于所有资料都可获得，科学家还将向Celera公司购买吗？Venter 认为是的。他说：“我们只是必须拥有更好的工具。”对于基因组学来说，那将成为熟悉的伴唱。
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