（广西中医药大学第一附属医院 广西 南宁 530023）
【摘要】 西洛他唑是具有血管扩张作用的新型抗血小板药物，近年来其临床应用从最初的间歇性跛行，拓展到心血管及脑血管疾病等不同领域。本文就西洛他唑在外周动脉性疾病、冠心病、缺血性卒中二级预防及颈动脉粥样硬化方面的临床应用研究进展作一综述，以期为今后的科研及临床应用提供帮助。
【关键词】西洛他唑；外周动脉性疾病；冠心病；缺血性卒中二级预防；颈动脉粥样硬化
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）06-0006-03
Clinical application of Helo he azole
Liu qian. The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530023, China
【Abstract】Helo he azole is a new kind of antiplatelet drugs have vasodilation function, its clinical application in recent years from the original intermittent claudication, expand to different areas such as cardiovascular and cerebrovascular diseases. In this paper, the helo he outer peripheral arterial disease, coronary heart disease, the secondary prevention of ischemic stroke and carotid atherosclerosis in clinical application research progress of review, in order to provide help for future research and clinical application.
【Key words】 Helo he azole; Peripheral arterial disease; Coronary heart disease (CHD); Ischemic stroke; Carotid artery atherosclerosis
西洛他唑（Cilostazol）是由日本大冢株式会社研制合成的抗血小板类药物，并于1988年在日本上市，主要用于改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状。1996年在中国上市，1999年美国FDA批准西洛他唑作为治疗稳定性间歇性跛行的药物上市[1]。西洛他唑可选择性抑制磷酸二酯酶(尤其是PDEⅢA)活性[2]，使富含PDEⅢA细胞（包括血小板、血管平滑肌细胞、心肌细胞、脂肪细胞和内皮细胞）内的cAMP水平升高[3]，从而发挥抗血小板聚集和扩张血管等作用；西洛他唑能可逆性抑制二磷酸腺苷、花生四烯酸、肾上腺素、胶原和凝血酶等诱导的血小板初期及二期的聚集和释放作用[4]。西洛他唑最初的适应症是治疗间歇性跛行，随着临床研究的不断深入，西洛他唑的临床应用也不断拓展。本文就西洛他唑近年来的临床应用研究进展综述如下。
1.外周动脉性疾病（PAD）
PAD被普遍认为是与下肢血管相关的动脉粥样硬化性疾病，预后较差，PAD主要和典型的症状是间歇性跛行（IC），表现为“行走→疼痛→休息→缓解”的重复规律。DAWSON等[5]进行了一项随机双盲安慰剂对照多中心研究，对西洛他唑和己酮可可碱的相对有效性和安全性进行了评价。试验纳入698例中度-重度IC患者，平均年龄（66±9）岁，症状持续6个月以上（87%﹥1年）。随机分为西洛他唑组（n=227，100mg，bid）、己酮可可碱组（n=232，400mg，tid）及安慰剂组（n=239）。分别测定基线水平和服药4，8，12，16，20和24周后恒速、变速平板试验的最大行走距离。基线时患者平板试验平均最大行走距离（MWD）为234m，西洛他唑组的MWD在每个时间点均较己酮可可碱和安慰剂组增加，在24周后，西洛他唑组MWD增加107m，较基线水平升高54%，而己酮可可碱和安慰剂组的MWD较基线水平分别升高64m（30%）和65m（34%）。结果表明，西洛他唑较己酮可可碱和安慰剂能更好地增加IC患者的MWD（P<0.001），改善患者症状。SOGA等[6]进行了一项多中心随机开放临床试验，将80例因股腘动脉病变所致间歇性跛行的患者（平均年龄70.7±6.2岁，84%为男性）随机分配至西洛他唑组或非西洛他唑治疗组（对照组），两组均给予阿司匹林治疗。血管内治疗2年后靶血管免于血运重建的西洛他唑组显著高于对照组（84.6%vs62.2%，P=0.04），再狭窄率西洛他唑组显著低于对照组（43.6%vs70.3%，P=0.02），免于靶病变血运重建和主要心血管不良事件的西洛他唑组显著高于对照组（87.2%vs67.6%，P=0.046；76.8%vs45.6%，P=0.006）。研究表明，西洛他唑可以减少因股腘动脉病变所致间歇性跛行住院患者血管内治疗后的再狭窄和血运重建。鉴于西洛他唑对外周动脉疾病间歇性跛行的疗效，美国胸科医师学会[7]建议，对外周血管病患者，若通过运动治疗和戒烟后仍有顽固性跛行，主张在阿司匹林（75～100mg·d-1）或（氯吡格雷75mg·d-1）的基础上加用西洛他唑（100mg，bid）。BEDENIS等[8]对西洛他唑治疗间歇性跛行进行了回顾性分析，共纳入15项双盲随机对照研究，分析显示西洛他唑可显著改善间歇性跛行患者行走距离，不良反应通常是轻微的和可治疗的，但对于服用西洛他唑后是否可以减少全因死亡率和心血管事件或改善生活质量的数据仍不足，需要在详细地考虑可比性、样本大小和一致性的前提下开展进一步的研究。
2.经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后的联合治疗
PCI是治疗冠心病、重建血运的有效方法，然而PCI后再狭窄是影响患者预后的重要因素。已有报道证实在双联抗血小板治疗的基础上加用西洛他唑可以降低药物洗脱支架（DES）植入术后患者的血小板反应性和改善临床效果。SUH等[9]进行的一项随机多中心临床试验中，入选的960例患者随机分为双联抗血小板组（DAT组，阿司匹林和氯吡格雷）和三联抗血小板组（TAT组，阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑），随访期为6个月。结果显示：相对于DTA组，尽管加用西洛他唑后可以很大程度地降低血小板反应性，但TAT对减少DES植入术后的不良心血管事件并无明显优势。长期冠脉病变患者药物洗脱支架（支架≥30mm，病变≥25mm）植入术后的再狭窄仍然是一个重大的临床问题。LEE等[10]选择植入佐他莫司洗脱支架术后的499例患者，随机将他们分配到三联抗血小板组（阿司匹林，氯吡格雷和西洛他唑，n=250），双联抗血小板组（阿司匹林，氯吡格雷和安慰剂，n=249），随访期为八个月。结果显示：与双联抗血小板组相比，三联抗血小板组晚期管腔狭窄程度、内膜增生体积百分率和血管再狭窄程度有所降低，12个月的靶病变血运重建的风险也相应降低。Ⅱ型糖尿病患者对氯吡格雷反应性降低是临床的常见现象，YANG等[11]通过测定544例冠脉支架术后患者的P2Y12反应单位（PRU），以确定和比较接受双联抗血小板治疗和三联抗血小板治疗（加用西洛他唑）的高血小板反应性（HPR）的值。HPR定义为PRU≥240。结果显示：加用西洛他唑的三联抗血小板治疗可能会降低Ⅱ型糖尿病患者的PRU值。慢性肾功能不全是氯吡格雷效能降低的另一个重要因素，CHOI等[12]对比了肾功能不全的急性心肌梗死患者PCI术后双联及三联抗血小板的疗效，结果显示，对住院及短期的主要心血管不良事件是有效的，但对1年后的心血管不良事件的影响差异无统计学意义。
3.缺血性卒中二级预防
缺血性卒中是由于脑血管闭塞导致脑血液循环障碍而产生的神经功能缺损综合征。黄一宁等[13]进行的一项缺血性卒中后西洛他唑代替阿司匹林的多中心、随机、双盲试验研究，入选720例缺血性卒中，西洛他唑组和阿司匹林组各360例。分析显示阿司匹林组有20例发生了主要终结指标（任何类型的卒中），西洛他唑组有12例。共有6例发生了症状性脑出血（阿司匹林组5例，西洛他唑组1例）；阿司匹林组还有2例MRI发现无症状性脑出血。总体上西洛他唑组缺血性和出血性卒中的发生率均较低，脑出血并发症显著低于阿司匹林组。表明西洛他唑安全性好，可能更适用于出血风险较高的缺血性卒中二级预防患者。UCHIYAMA等[14]在2672例日本非心源性缺血性脑卒中患者中比较了西洛他唑200mg·d-1和阿司匹林81mg·d-1的二级预防效果，随访1～5年，主要终点是任何类型的卒中，安全性终点是出血性卒中或因出血而需住院。结果显示，在腔隙性脑梗死患者中，西洛他唑的优势更为显著，每年出血性卒中的发生率明显低于阿司匹林组。在美国胸科医师学会[15]缺血性脑卒中治疗指南中，西洛他唑已被推荐用于既往有非心源性缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者的二级预防。
4.颈动脉粥样硬化
颈动脉粥样硬化是引起缺血性卒中的重要因素，西洛他唑通过延缓有症状的缺血性卒中患者的颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的进展来预防脑卒中的发生。HEO等[16]研究发现西洛他唑治疗的最大和平均CIMT显著减少，而非西洛他唑抗血小板治疗组的以上两个指标值均增加。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆KIM等[17]纳入了63例伴有颈动脉粥样硬化的视网膜血管闭塞患者，经过西洛他唑200mg?d-11年的治疗后，结果表明西洛他唑能有效地抑制CIMT的进展，并且可能对视网膜血管闭塞患者早期颈动脉斑块发挥逆转的作用。HUH等[18]对191例无心血管疾病史的Ⅱ型糖尿病患者进行了为期2年的研究，发现西洛他唑组可抑制糖尿病患者CIMT的进展。
5.结语
西洛他唑作为具有血管扩张作用的新型抗血小板药物，其临床应用从最初的间歇性跛行，到外周动脉性疾病、冠心病、缺血性卒中二级预防和颈动脉粥样硬化。RIZZO等[19]研究发现，西洛他唑可显著降低血浆甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇水平，故具有抗动脉粥样硬化的作用。并且西洛他唑出血发生率低，不良反应少，长期应用安全性好[20]。随着临床试验和基础研究的不断深入，西洛他唑在抗血小板药物中的优势逐渐凸显，西洛他唑在临床中的应用将会受到更多关注。
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论文作者:刘倩
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第6期供稿
论文发表时间:2015-6-25
标签：缺血性论文; 阿司匹林论文; 患者论文; 间歇性论文; 抗血小板论文; 动脉论文; 卒中论文; 《医药前沿》2015年第6期供稿论文;