浅谈制剂新药从研发阶段技术转移至商业化生产时需注意的问题论文_尹美艳1,赵赢2

浅谈制剂新药从研发阶段技术转移至商业化生产时需注意的问题论文_尹美艳1,赵赢2

尹美艳1 赵赢2

(1杭州中美华东制药有限公司 浙江 杭州 310000)

(2杭州泰林生物技术设备有限公司 浙江 杭州 310052)

【摘要】ICH-Q10中技术转移包括新产品从研发阶段转移至生产以及已上市产品在生产与检测地点内部或之间转移。本文浅谈制剂新药从研发阶段转移至商业化生产需注意的问题,属于技术转移的一部分。以下从产品性质、处方工艺、设施设备、物料等方面探讨制剂药品从研发阶段转移至商业化生产需注意的问题。

【关键词】技术转移;商业化生产

【中图分类号】R319 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2016)14-0356-02

药品的生命周期:药品研发→技术转移→商业化生产→产品退市,技术转移是药品生命周期中很重要的一环。目前业界内普通认为药品质量源于设计,而药品质量通过生产来实现的,而药品从研发阶段转移至商业化生产涉及以药品为中心,以质量控制、工程系统、质量管理、药政法规、包装及供应链环绕的系统工程,是质量体系重要的一环。本文从产品性质、处方工艺、设施设备、物料方面讲述药品从研发阶段技术转移至商业化生产时有可能碰到的细节问题。

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1.产品性质方面

应当召集相关部门针对药品的性质、产品工艺流程和预定用途等因素,评估是否可以在现有其他产品生产所用的厂房内生产、是否可以同其他产品共用生产设施和设备,并应将有相应的讨论内容形成报告,作为风险评估的重要部分;

如欲技术转移的品种具有特殊性质,需考虑转移的可能性和合理性,如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品),必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。此类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压,排出的废气应经过处理并达到排放的要求,排放处不应对其他产品使用的空调系统采风有影响;生产激素类、β-内酰胺结构类药品,必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备,并与其他药品生产区严格分开;特殊情况下,生产上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备;如欲转移产品具有以上的特性,需考虑是否需要改造厂房或者新建厂房用以满足生产需求。

2.处方工艺方面

处方、工艺 在研发阶段研发成功的工艺,在技术转移至大生产时,由于批量要放大几倍甚至发生数量级的变化,需要选用与生产能力匹配的器具及设备,有时甚至工作原理也或多或少的不同,可能会对产品特性有一定程度的影响。例如:制剂产品的批量设定必须满足装载量在混合设备体积的1/3~2/3之间;喷雾干燥制得的产品疏松多孔,其表面和内部都有微小的间隙,这就增强了其流动性,如果批量放大好几倍,因受到产品内部分子间的挤压放大数倍,即使同样工作原理的设备制得的颗粒,也会对颗粒压制成的片子或者填充成的胶囊崩解时限有一定的影响,导致成品检测时溶出度有不同程度的差异。药品研究开发机构在质量控制以及配制溶液定容时通常是体积,在商业化生产时,中间体装量控制以及配制定容时再用如ml等体积来控制,就没那么便捷,可根据药液密度折算出重量,以重量作为控制手段更为方便快捷;制剂产品以前报批的工艺中一些辅料如一些淀粉(淀粉浆)、PVP、外加辅料硬脂酸镁经常是适量,需根据试验数据来筛选出具体用量以指导商业化生产。研发阶段时一些物料通常是手工过筛,转移至商业化生产时需要考虑振荡筛等来实现批量的产业化,这就需要对比手工过筛和机器过筛的粒径分布是否一致,如是干混值压需考虑是否会影响压片,如果是制粒后压片的需考虑是否会影响制粒工序制得的颗粒情况。有些口服固体片剂会在商业化生产时需要加凹痕和(或)刻上产品规格或商品名,这就需要在压片时需要注意这些原本在开发阶段未设置的属性是否会影响片子的硬度、崩解或溶出等质量指标。有些对微生物敏感的口服溶液剂/注射剂需用新鲜的纯化水/注射用水来配制,也需要在短时间内完成灌装。

3.设施设备方面

药品在研发阶段所得的数据及结果是在实验室设备及系统上生产及研究的结果,转移至商业化生产时,设备及公用系统可能会有不同程度的差异。因此需对比这些设备工作原理、生产能力,评估存在的风险点,基于风险评估的结果,对商业化生产的设备性能提出要求,并进行性能确认,必要时需采购新设备。欲转移的产品中如有对空气敏感的,是否考虑需额外增加氮气等惰性保护气体的设施。如产品中涉及易燃易爆的有机溶媒,需考虑防爆设置。

如欲技术转移的剂型是原先没有的,则需要获得GMP证书,充分考虑设备是否能够满足产品生产需求,如包装形式不同还需考虑包装的设备,如瓶装片剂,需要配备筛片机、金检机、数片机和瓶包装线,如是软胶囊制剂,还需考虑是否有匹配的制丸机和溶胶罐、洗丸机等。如有配备的设备,也还需考虑是否有匹配的模具。研发阶段对设备及公用系统没有严格的GMP要求,而商业化生产则必须严格遵守GMP规范,需及时提交设备及公用系统的URS,并按照《药品生产验证指南》、《药品生产质量管理规范(2010年修订)》及药品GMP附录《确认与验证》的要求进行DQ/IQ/OQ/PQ。

4.物料方面

技术转移产品在研究开发阶段批量较小,转移至商业化生产时批量放大,需考虑原辅料特别是原料厂家供货能力,尽量采用研究开发阶段使用的物料供应商。如原有供应商供货能力不能确保稳定供货的,或者考虑一家企业供货风险大的,需增加备选供应商的,应考察备选供应商的资质、生产能力、售后等,需进行供应商审批及试用程序。

5.其他方面

技术转移工作是个涉及面广的项目工作,报批工艺、检验方法、中间体、成品标准需要确认/验证。工艺验证、清洁验证、设备验证均需制定具体的试验方法、取样计划、接收标准,稳定性考察,所有的方案需经过充分的评估,需经过质量管理部门审核批准。所有的工作事项需详细记录,出现不符合验证标准的情况应进行偏差分析。

【参考文献】

[1]药品GMP指南.

[2] 药品生产质量管理规范(2010年修订)(卫生部令第79号).

[3] 变更指导原则-国食药监注[2008]242号 附件 20080613.

论文作者:尹美艳1,赵赢2

论文发表刊物:《医药前沿》2016年5月第14期

论文发表时间:2016/6/22

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