2.上海市浦东新区浦南医院，上海，200126）
特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴肾小球基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病。其发病机制可能与某些抗原的自身抗体与该抗原结合后脱落并沉着于上皮细胞，再激活补体引起损害有关。[1]据报道，未经治疗的IMN患者，约34%-62%的患者进展为肾功能不全，14%-56%的患者自发缓解。[2]可见，本病预后差别较大，自然病程长，存在着较大的肾功能恶化及病情自发缓解这两种相反的倾向，故对于IMN的治疗至今还没有公认的最佳方案。目前，临床上对于IMN的治疗主要分为非免疫抑制性治疗和免疫抑制剂治疗。
1 非免疫抑制性治疗
对于24h尿蛋白定量＜3.5g，以及血浆白蛋白正常或轻度减低、肾功能未受损的患者，一般给予非免疫抑制剂治疗。治疗方案通过严格控制饮食，减少蛋白质的摄入，从而减少尿蛋白，以减轻尿蛋白本身对间质肾小管的损害；药物上主要使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）来达到减少蛋白尿的作用。Garozzo[3]等，通过调查2001-2005年间在意大利肾活检注册表注册，并诊断为IMN的患者，发现有23.4%的患者选用ACEI和ARB作为治疗方案；分别有41%和52%的患者在接受类固醇和免疫抑制剂治疗的同时，使用ACEI、ARB作为辅助药物。在疗效方面，Kosmadakis等[4]分别使用ACEI（赖诺普利LIS）和ARB（氯沙坦LOS）对27IMN例患者（平均年龄51.3±15.4岁）进行治疗。结果发现，ACEI和ARB都能显著改善肾功能，而两者之间没有明显差异。
除此之外，还有进一步的研究报道，完全的RAS阻断剂可能更优于对IMN的治疗。Fervenza等[5]在研究中将单独使用RAS阻断剂与使用RAS阻断剂加免疫抑制剂治疗IMN的方案进行了比较。研究共纳入54例肾活检为IMN的患者，所有的患者均给予RAS阻断剂治疗，其中36例患者加用免疫抑制剂，并分别于治疗的第12、24、60个月进行记录。结果发现，加用免疫抑制剂组在12、24、60个月的尿蛋白分别为3.2、1.7、1.1g/24h；而单用RAS阻断剂组的尿蛋白分别为3.0、1.1和0.32g/24h。60个月后，研究中没有患者发展至ESRD，而加用免疫抑制剂组的患者有显著的严重并发症。至于肾功能和蛋白尿的减少，两组病人没有显著的差异。
2免疫抑制剂治疗
正如在上面的研究中提到的，免疫抑制剂的治疗通常会带来巨大的副作用，产生严重的并发症，但是从另一方面来说，免疫抑制剂对IMN的治疗也是相当有效的。然而，其中单独运用糖皮质激素的治疗方案不被推荐使用。有大量的临床循证医学研究显示，单独使用糖皮质激素对IMN患者的临床缓解及肾功能的保护方面均无明显益处。因此，目前的治疗方案大多以糖皮质激素联合其他免疫抑制剂或单独使用某种免疫抑制剂为主。
2.1 细胞毒性药物
目前在临床上使用较多的细胞毒性药物主要包括本丁酸氮芥（CH）、环磷酰胺（CTX）等。细胞毒性药物联合糖皮质激素治疗IMN的经典方案是为我们所熟知的Ponticelli等[6]通过一个设计严谨的前瞻性随机对照研究，提出的6个月甲基泼尼松龙联合苯丁酸氮芥（MP+CH）的周期性治疗。随访10年的结果证实，此治疗方案具有降低蛋白尿和保护肾功能的作用。在这之后，Ponticelli等[7]又对比了MP+CTX和MP+CH治疗的疗效。结果显示，MP+CTX治疗有效并优于MP+CH。近年来，这两个治疗方案作为一线方案被频繁使用，也收到了良好的效果。有许多学者对这两个治疗方案进行了研究。例如Idasiak-Piechocka等[8]观察性研究了低剂量的CH联合激素在IMN患者治疗上的运用。研究观察了经肾活检诊断为IMN的患者32例，所有患者均给予静脉注射MP冲击治疗（500mg/D，连续3天），随后口服强的松（初始剂量为每天1mg/kg，8周后逐渐减量，6个月后减至5mg/D的维持剂量）治疗，并同时服用CH（2mg，一天两次，持续6个月）。结果显示完全缓解14例（47.3%），部分缓解16例（50%）；有2例在1年后复发；研究中的所有患者均没有出现严重的副作用，只有4例因为大剂量的糖皮质激素的使用产生糖耐量受损。另一方面，Eriguchi等[9]则进行了一项关于CTX联合泼尼松的前瞻性队列研究。研究共纳入103例表现为肾病综合征的IMN患者，接受CTX（前3个月50mg/D，后三个月25mg/D）联合强的松（第一个星期30mg/D，在随后的两年内逐渐减量至停药）治疗。结果显示，在平均8.5年的观察期内，90例患者（87.4%）达到蛋白尿＜1g/D，78例患者（75.7%）达到完全缓解。总共27例患者对最初治疗无应答，30例患者在缓解后复发。因此小剂量的CTX联合激素对长期肾脏预后来说是有益的，并且具有相对很小的副作用。CTX及CH联合激素的疗效是肯定的，但是对于何时接受治疗才是最佳时机，才能更好地保护肾功能呢？Hofstra等[10]在一个随机非盲试验中对此进行了研究。结果发现，在发病早期就接受CTX+激素治疗的患者相比于在肾功能减退后再接受治疗的患者，前者的病情持续时间更短，缓解更快（P=0.003）。但是在结束观察时（12±22个月），两组在整体缓解率上没有统计学差异。因此早期治疗，缩短病情的持续时间并没有更好的保护肾功能。
2.2 环孢素A
环孢素A(CsA)是T淋巴细胞内通过阻止钙调神经蛋白，抑制白介素2的产生，从而发挥免疫抑制作用的，是一种钙调神经磷酸酶抑制剂。姚小丹等[11]采用前瞻对照性研究观察CsA治疗IMN的疗效。研究纳入30例IMN患者，15例采用CsA治疗，另15例采用开博通(CAP)治疗。结果发现，剂量为5 mg/kg/D的 CsA治疗方案对IMN具有诱导缓解作用，有效率可达78%，但CsA停用(或减量) 6-9月后，肾病综合征的复发率较高(50%)。在国外，Matsumoto等[12]则提出使用CsA+泼尼松龙（PLS）+ARB的三联疗法。此研究共纳入13例IMN患者，具体方案如下：CsA的起始计量为每天2mg/kg体重，给药总量最多不超过150mg，之后每2个月减少25mg，持续治疗12个月；PSL的起始剂量为每次0.5mg/kg体重，每天分早晚两次服用，持续2个月，并逐渐减量；另外在整个疗程中给予所有病人相同剂量的ARB，随访6-66个月。结果显示，有9例在6.7±2.9个月完全缓解，其余患者未完全缓解。有9例完成疗程的病人病情未复发，由此可见，此方案的复发率较单独使用CsA有明显降低。然而，CsA会造成肾毒性也是我们所公认的。Kalliakmani等[13]在研究中也发现小剂量的CsA联合PLS缓解了大多数IMN患者的肾病综合征。但是同时提出，随着时间的推移，长期接受CsA治疗可能导致显著的组织学恶性病变。所以需要谨慎考虑长期使用CsA的治疗方案。
2.3 吗替麦考酚酯
吗替麦考酚酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的2-乙基酯类衍生物，在体内经脱酯后转化成为其主要的活性成分MPA。MPA是一种次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，通过抑制鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径影响T和B细胞增殖，从而发挥其免疫抑制作用。MMF已经广泛地应用于预防和治疗移植术后的急性排斥反应。在治疗IMN方面也取得了一定的疗效。Miller等［14］使用MMF治疗IMN的一项临床研究收到了较好的疗效。研究共纳入16例激素、CsA或其他细胞毒药物治疗无效的MN患者，使用MMF（2g/D）治疗6-16个月，结果有6例蛋白尿的减少在50%以上。但是近3年来，关于MMF治疗IMN的文献报道相对较少。Cattran[15]指出，支持MMF治疗IMN的数据要弱得多，单独应用MMF治疗IMN患者的报告只有一例。在某些研究中，MMF联合激素治疗的方案也受到了质疑。Branten等[16]在一项多中心研究中，对比了MMF联合激素与CTX联合激素治疗IMN的方案。研究总共纳入64例IMN合并肾功能不全的患者，MMF组32例，给药MMF1g，每日两次持续12个月；CTX组32例，给药CTX1．5mg/kg/D持续12个月，两组患者都间歇的接受MP以及隔日服用强的松，平均随访23个月（范围11-46个月）。在12个月的疗程中，MMF组中大部分患者的蛋白尿有所下降，肾功能得到改善，但相比于CTX，并未显示出更明显的疗效或更好的耐受性。
2.4 他克莫司
他克莫司（FK506）是一种强效免疫抑制剂，属大环内酯类抗生素，主要通过与细胞内免疫嗜素FK结合蛋白(FKBP)结合而抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-γ并抑制IL-2R表达。作为近年来的一种新型免疫抑制剂，在国内越来越多地运用在临床治疗中，有着特异性高、不良反应少等特点。张婕等[17]对他克莫司治IMN的随机对照临床试验进行了Meta分析。研究共收集国内外5个随机对照研究，纳入188例患者，Meta分析结果显示，他克莫司治疗组与对照组相比，完全缓解及总缓解有显著的统计学意义，经对症处理后主要不良反应都能恢复，表明他克莫司治疗IMN与传统的治疗方案相比疗效更好。孙广东等[18]比较了他克莫司和来氟米特（LEF）的治疗方案，发现与LEF相比，FK506治疗特发性膜性肾病，可明显缓解病情，不良反应相对较少。随后，孙广东等[19] 又对他克莫司短期（6个月）和长期（24个月）的治疗效果进行了研究。结果显示短疗程组治疗6个月后5例完全缓解，4倒部分缓解，1例对治疗无应答，治疗结束后，6例复发。长疗程组治疗24个月后，6例患者获得完全缓解，3例获得部分缓解，1例对治疗无应答疗程结束时，无复发。由此可见，短疗程和长疗程他克莫司治疗特发性膜性肾病，均可明显缓解病情，而在长疗程组病情可得到持续缓解，且复发率低。在他克莫司显现其显著疗效的同时，停药后的复发率及副作用也是我们需要的考虑的问题，具体采用何种方案，以多长时间作为一个疗程还有待进一步的研究去发现。
2.5 利妥昔单抗
利妥昔单抗是一种针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，通过直接诱导B淋巴细胞的凋亡来阻止肾小球上皮下免疫复合物的形成。Cravedi等[21]采用匹配队列研究的方法，对比了以利妥昔单抗为一线治疗用药的IMN患者和在接受免疫抑制剂治疗方案（如单用类固醇或联合烷化剂使用、环孢素、或者免疫球蛋白G）后未获得临床缓解或者复发之后，使用利妥昔单抗作为二线治疗方案的IMN患者。利妥昔单抗对IMN患者有显著的疗效，并且只是短暂的发生非选择性免疫抑制反应，甚至无任何不良反应。另外，不管是作为初始用药，还是在治疗使用其他免疫抑制剂治疗后无效的患者上，都是一样有效和安全的，但是其昂贵的价格，也是利妥昔单抗难以在临床应用中普及的困难之处。
2.6 雷公藤多甙
雷公藤多苷（TW）是将雷公藤根部去皮后用乙醇提取，经氯仿萃取，再经硅胶柱以氯仿，甲醇梯度洗脱精制而成的一类有效成分，系极性较大的脂溶性成分的混合物。在国内已经较为广泛地应用于IMN的治疗，在临床缓解和肾功能的保护上都有较好的影响。周松林[21] 在一项研究中对比了单用洛汀新和TW联合洛汀新治疗IMN的方案。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆研究总共纳入经肾活检确诊为特发性膜性肾病者并符合低度危险组患者42例，随访12个月后显示，TW联合洛汀新组完全缓解率显著高于单用洛汀新组(37.2％ VS 4.88％，P<0.01)，两组患者的血清白蛋白、血脂、肝肾功能在12个月中均保持正常。刘志红等[22]则在一项前瞻性研究中，观察了单用TW和TW联合小剂量泼尼松(TW+P)治疗IMN的临床疗效和安全性。研究将经肾活检并结合临床诊断为IMN患者（尿蛋白>3.5 g/24h），随机分为2组。TW组口服TW 120 mg/d，至3个月完全缓解者，减量为60mg/d的维持剂量，持续12个月。3个月时部分缓解或无效者，TW 120mg/d可延长至6个月，再减量为60mg/d维持至12个月。TW+P组在TW的用药方面同上，同时服用泼尼松30mg/d，8周后逐渐减量(每2周隔日减5 mg)，10mg/隔日维持至12个月。结果显示TW+P组有效率和完全缓解率均明显高于TW组，不良反应的发生率两组之间无明显差异。治疗过程中两组患者血清肌酐均保持稳定。起病年龄轻和小管间质病变较轻的IMN患者对治疗反应较好。TW能有效减少IMN患者的蛋白尿．TW+P治疗的疗效明显优于单用TW．患者耐受性好，不良反应少，是治疗IMN的有效方法。
3 讨论
McQuarrie等[23]在2011年进行了一项回顾性队列研究，对1997年至2008年间，于两个中心持续随访的95例成年患者进行研究，记录患者的基本资料以及接受的治疗和治疗的结果。结果显示95%的患者使用了ACEI/ARB，38%的患者使用免疫抑制剂。5年的部分缓解率、完全缓解率、肾脏替代治疗率和死亡率分别是76.4%、24.4%、11.9%和16.8%；在达到至少一次部分缓解的病人中，5年的复发率是32.8%。使用多变量生存分析发现，达到临床缓解是降低肾脏替代治疗或者死亡的最重要因素。而在使用和未使用免疫抑制剂的患者的治疗结果上，没有显著的差异，使用免疫抑制剂的患者病情更加严重。研究还发现，有81.8%的患者采用了Ponticelli治疗方案（6个月交替强的松和CTX或苯丁酸氮芥），另外有19%接受Cattran方案（长期相结合的小剂量泼尼松龙和CsA）的患者，但是前者产生的并发症的情况明显多于后者。
综上所述，目前对于IMN的非免疫抑制性治疗已经广泛应用于临床。研究证实，RAS阻断剂、ACEI、ARB对降低蛋白尿，保护肾功能都起到了很好的影响。而在免疫抑制剂的应用上，却有着多种不同的治疗方案，由于疗效的不确定和存在严重的并发症，到底什么样的方案更有效，更安全尚存在争议。
Aaltonen等[24]评估了1993-2003年间诊断为IMN的81例患者，发现有针对性的、逐步的免疫抑制治疗，有利于IMN患者肾功能的改善，并且对存在终末期肾病的风险的患者也是有利的。Naumovic等[25]在使用人工神经网络法研究123例IMN患者后，建议诊断为肾功能不全，肾病综合症，或间质浸润的高度IMN的患者应及采用以细胞毒性药物和激素为主的方案治疗，特别是Ponticelli的治疗方案较为有效。
在此，笔者认为不局限于某一种治疗方案，而是根据患者的个体差异和病因，考虑怎么样来选择一个适当的治疗时机，采取恰当的治疗措施，制定有针对性的治疗方案，去除本病的预后相关危险因子，从而延长IMN肾生存率才是我们需要解决的主要问题，也是提高IMN治疗水平的关键。
参考文献
[1]王海燕.肾脏病学[M].第3版,北京:人民卫生出版社,2008,1032
[2]du Bur-Vereijken PWG, Branten AJW, Wetzels JFM, et al. Idiopathic membranous nephropathy: outline and rationale of a treatment strategs[J].AmJ Kidney Dis,2005,46:1012-1029
[3] Garozzo M, Puliatti D, Battaglia GG, et al. Treatment of membranous glomerulonephritis: analysis of data from the Italian Renal Biopsy Registry[J].G Ital Nefrol,2011,28(4):425-430
[4]Kosmadakis G, Filiopoulos V, Georgoulias C, et al. Comparison of the influence of angiotensin-converting enzyme inhibitor lisinopril and angiotensin II receptor antagonist losartan in patients with idiopathic membranous nephropathy and nephrotic syndrome[J].Scand J Urol Nephrol,2010,44(4):251-6
[5]Dikow R, Quentmeier P, Schwenger V, et al. Optimal blood pressure control versus additional immunosuppressive therapy in idiopathic membranous nephropathy - a retrospective analysis[J].Clin Nephrol, 2009,72(5):366-72
[6]Ponticelli C, Zuchelli P, Passefini P, et a1. A 10-year follow-up of a randomized study with methylprednisolone andeMorambueil in membranous nephropathy[J].Kidney Int, 1995,48:1600-1604
[7] Ponticelli C, Ahieri P, Scolari F, et a1. A randomized study comparing methylprednisoloneplus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy[J].J Am SocNephrol,1998,9:444-450
[8]Idasiak-Piechocka I, Oko A, ?ochyńska-Bielecka K, et al. Efficacy and safety of low-dose chlorambucil in nephrotic patients with idiopathic membranous nephropathy[J].Kidney Blood Press Res,2009,32(4):263-7
[9]Eriguchi M, Oka H, Mizobuchi T, et al. Long-term outcomes of idiopathic membranous nephropathy in Japanese patients treated with low-dose cyclophosphamide and prednisolone[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24(10):3082-8
[10]Hofstra JM, Branten AJ, Wirtz JJ, et al. Early versus late start of immunosuppressive therapy in idiopathic membranous nephropathy: a randomized controlled trial[J].Nephrol Dial Transplant,2010,25(1):129-36
[11]姚小丹,陈惠萍,王庆文.环孢素A治疗特发性膜性肾病[J].中华医学杂志（英文版）,2010,114(12):1235-1238
[12]Matsumoto H, Nagaoka Y, Okada T, et al. Triple therapy with single daily dose of cyclosporine in Japanese patients with idiopathic membranous nephropathy[J].Intern Med,2011,50(18):1905-1910
[13]Kalliakmani P, Koutroulia E, Sotsiou F, et al. Benefit and cost from the long-term use of cyclosporine-A in idiopathic membranous nephropathy[J].Nephrology (Carlton),2010,15(8):762-7
[14]Miller G, Zimmerman R, Radhakrishnan J, et a1. Use of mycopheno-late mofetil in resistant membranous nephropathy[J].Am J Kidney Dis,2000,36:250-256
[15]Cattran DC. Mycophenolate mofetil and cyclosporine therapy in membranous nephropathy[J].Semin Nephrol,2003,23(3):272-7
[16]Branten AJ, du Buf-Vereijken PW, Vervloet M, et al. Mycophenolate mofetil in idiopathic membranous nephropathy: a clinical trial with comparison to a historic control group treated with cyclophosphamide[J].Am J Kidney Dis,2007,50(2):248-56
[17]张婕,何旭,张黎雯.他克莫司治疗膜性肾病的Meta分析[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2011,20(1):23-28
[18]孙广东,许钟镐,罗萍.他克莫司治疗特发性膜性肾病的临床疗效观察[J].中国老年学杂志,2008,28(5):469-471
[19]孙广东,许钟镐,罗萍.他克莫司联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病的疗效观察[J].中国实用内科杂志,2008,28(7):542-545
[20]Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Marasà M, et al. Efficacy and safety of rituximab second-line therapy for membranous nephropathy: a prospective, matched-cohort study[J].Am J Nephrol,2011,33(5):461-8
[21]周松林.小剂量雷公藤多苷多低度危险组特发性膜性肾病的临床疗效观察[J].中国中西医结合肾脏病杂志,2010,8,11(8):718-719
[22]刘志红,李世军,吴燕.雷公藤多苷联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病前瞻性对照研究[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2009,18(4):303-309
[23]McQuarrie EP, Stirling CM, Geddes CC, et al. Idiopathic membranous nephropathy and nephrotic syndrome: outcome in the era of evidence-based therapy [J].Nephrol Dial Transplant,2011,10
[24]Aaltonen S, Honkanen E. Outcome of idiopathic membranous nephropathy using targeted stepwise immunosuppressive treatment strategy[J].Nephrol Dial Transplant,2011,26(9):2871-7
[25]Naumovic R, Furuncic D, Jovanovic D, et al. Application of artificial neural networks in estimating predictive factors and therapeutic efficacy in idiopathic membranous nephropathy[J].Biomed Pharmacother,2010,64(9):633-8
论文作者:黄敏1,曲晓璐2
论文发表刊物:《医师在线》2016年9月第17期
论文发表时间:2016/11/29
标签：患者论文; 个月论文; 激素论文; 疗效论文; 治疗方案论文; 肾病论文; 肾功能论文; 《医师在线》2016年9月第17期论文;