高岩[1]2002年在《TGF-β1，PAI-1，AngⅡ与高血压性肾损害关系的研究》文中进行了进一步梳理目的 通过测定192例原发性高血压患者及52例正常人(对照组)尿转化生长因子-β1(TGF-β1)、血浆凝血酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)含量，观察其在不同分级、不同肾损害程度的高血压患者的表达水平，以探讨其与高血压性肾损害发生发展的关系。 方法 应用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定原发性高血压患者及对照组血浆PAI-1及尿TGF-β1含量，应用放射免疫分析法(RIA法)测定血浆AngⅡ水平。 结果 不同分级的高血压患者肾损害的发生率差异有显着性意义；在同一高血压分级水平，不同病程的高血压患者肾损害的发生率差异有显着性意义。不同分级的高血压患者血PAI-1，尿TGF-β1均高于对照组；不同分级的叁组间比较，血PAI-1，尿TGF-β1差异有显着性意义。临床组高血压性肾损害患者血PAI-1，尿TGF-β1均高于亚临床组。 结论 高血压性肾损害的发生率与高血压的严重程度有关；在同一高血压水平，高血压性肾损害的发生率随病程而增加。原发性高血压早期即有TGF-β1及PAI-1的高水平表达，并在高血压性肾损害病程中持续性高水平表达，作用于高血压性肾损害病程的始终。TGF-β1及PAI-1在高血压性肾损害的发生和发展过程中起着重要作用，可能是高血压性肾损害的发病机制之一。
张娜[2]2006年在《关木通在龙胆泻肝汤中配伍的肾毒性研究》文中指出龙胆泻肝汤由龙胆草、黄芩、栀子、泽泻、木通、车前子、生地、当归、柴胡、甘草诸药组成,汤剂和丸剂是其临床运用的主要形式,被广泛用于临床。然而近年国内出现多例因服用龙胆泻肝丸导致肾损害的临床报道,这些报道在医务界乃至全社会引起极大反响,因此,有关龙胆泻肝丸/汤肾毒性的研究就成为国内外共同关注的问题。根据《中国药典》(2000年版)规定,龙胆泻肝丸/汤方中的木通可为关木通,由于关木通为马兜铃科中药,具有肾毒性,因此对于该方的肾毒性多责之为方中关木通使用。然而以中药中的单一成分,或以方中含有毒性成分的药味作为药物或复方毒性评价依据不仅不符合中医长期运用中药的经验实际,而且与目前有关中药毒理实验研究的结果不相吻合。本课题通过研究龙胆泻肝汤的毒性和研究方中关木通配伍与全方毒性的关系,阐明龙胆泻肝汤可能的肾毒性机制,为该方的临床合理使用提供安全性指导,以及为推进中药复方的毒副作用研究提供研究示范。论文分为文献综述和实验研究两部分。文献综述部分主要对关木通的本草、临床和实验的肾毒性研究进展进行了总结综述。实验研究部分主要从龙胆泻肝汤的剂量-时程-肾毒性关系、龙胆泻肝汤与关木通的配伍-肾毒性关系、关木通及其龙胆泻肝汤肾毒性机制不同层面上进行了探讨。研究一.龙胆泻肝汤中配伍关木通的剂量、时程与肾毒性的关系实验1.常规剂量龙胆泻肝汤的肾毒性初步观察方法:将大鼠随机分为2组,龙胆泻肝汤组32只,正常对照组8只。按60 kg成人等效剂量计算,龙胆泻肝汤组大鼠以13 g·kg-1(处方参照《方剂学》五版教材所载,其中含关木通1.5 g·kg-1)的剂量予以龙胆泻肝汤水煎剂,正常对照组予以等量蒸馏水,连续灌胃8周。分别于给药第2、4、6、8周测定大鼠肾功能指标,观察肾脏组织形态学改变。结果:该剂量条件下的龙胆泻肝汤连续用药8周,未见肾功能明显损伤;病理组织学观察显示该剂量条件下的龙胆泻肝汤连续用药4周,大鼠肾脏无明显病变,连续用药6周后仅见大鼠肾小管上皮轻度水肿现象,连续用药8周后除大鼠肾脏的部分近曲小管上皮细胞界限不清,有空泡样变性现象以外,未观察到其他明显病变,结论:常规剂量的龙胆泻肝汤在短期内应用是相对安全的,但病理组织学观察结果仍提示有一定的肾毒性趋向,若延长用药时间或加大用药剂量可能会造成肾脏的毒性损伤。
赵贤俊[3]2003年在《解毒通络保肾胶囊对糖尿病大鼠肾脏保护作用机制的研究》文中进行了进一步梳理糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）主要的慢性并发症之一，是导致慢性肾功能不全的常见原因，在终末期肾病病人中约叁分之一是由DN引起的。本论文从文献综述、实验研究两方面对解毒通络保肾胶囊防治DN的机理进行了较系统的研究。1 文献综述1.1 糖尿病肾病的中医药研究概况从DN的中医溯源、中医病名的探讨、病因病机、辨证论治、分期辨证论治、专法专方治疗和单味中药及提取物的治疗等方面的研究进展情况进行了综述，并对当前在诊断及疗效评定标准、辨证分型和科研等方面存在的问题进行了述评和展望。1.2 糖尿病肾病的中医药实验研究近况依据DN的发病机理，即肾组织糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、血管活性物质、生长因子与化学趋化因子、反应氧中间产物及实验动物模型等几方面，对近年来中医中药防治DN机理的实验研究成果、研究动态进行了综述，并进行了评述和展望。1.3 肾素-血管紧张素系统、转化生长因子-β及结缔组织生长因子与糖尿病肾病的发病机制就近年来国内外在DN发病机制中，肾素-血管紧张素系统（RAS）、转化生长因子-β1（TGF-β1）和结缔组织生长因子（CTGF）作用机制的最新研究成果及研究动态进行了综述。2 实验研究2.1 解毒通络保肾胶囊对实验性糖尿病大鼠肾脏功能的影响采用链脲佐菌素（STZ）诱导大鼠实验性DM模型，设正常对照组、DM对照组、阳性对照组（DM＋苯那普利）和实验组（DM＋解毒通络保肾胶囊），实验第12周末，观察各项指标。结果表明，解毒通络保肾胶囊明显改善DM大鼠的一般状态，具有一定的降低血糖和血清胆固醇作用，与DM对照组比较具有显着的统计学意义（P<0.01，P<0.05）；能够抑制DM大鼠早期肾脏肥大及肾小球高滤过；降低DM大鼠升高的血清尿素氮、肌酐和内生肌酐清除率，与DM对照组比较具有显着性差异（P<0.01，P<0.05）；显着降低实验大鼠尿白蛋白排泄率（UAER）和24h尿蛋白排泄量，与DM对照组比较差异显着（P<0.05，P<0.01）。提示解毒通络保肾胶囊对实验性DM大鼠具有良好的调节糖脂代谢、抑制肾小球高滤过和肾脏肥大、减少尿蛋白排出、保护肾功能的作用。2.2 解毒通络保肾胶囊对实验性糖尿病大鼠肾脏组织形态学变化的影响本实验通过光镜、电镜观察各组实验性DM大鼠12周末肾组织形态学变化，并利用免疫组化方法观察解毒通络保肾胶囊对DM大鼠肾小球细胞外基质（ECM）的主要成分Ⅳ型胶原（Col Ⅳ）和纤维连接蛋白（FN）沉积的影响。结果表明：DM对照组光镜下可见肾小球系膜区弥漫性增宽，PAS阳性的均质蛋白性物质明显增多，肾小球ECM增多，系膜细胞轻度增生，肾小球基底膜（GBM）增厚等表现，透射电镜观<WP=8>察结果为肾小球基底膜呈阶段性增厚，有的模糊不清，上皮足突广泛融合或部分融合，滤过膜间隙增大，系膜区扩大，系膜细胞增多。经解毒通络保肾胶囊治疗12周后的实验组上述病理改变比DM对照组比较显着减轻；免疫组化结果表明，DM对照组Col Ⅳ与FN免疫染色从强度到面积都明显增加，可达正常对照组的5倍以上，且其染色浓重的区域通常与细胞增生区域有关。解毒通络保肾胶囊治疗12周后的实验组Col Ⅳ及FN在肾小球内表达从染色到面积均明显减轻。提示解毒通络保肾胶囊能够明显改善实验性DM大鼠肾组织的病理变化，对DM肾脏具有保护作用，并能抑制DM大鼠肾小球系膜细胞ECM的合成，减轻其积聚，从而改善DM肾小球硬化。2.3 解毒通络保肾胶囊对实验性糖尿病大鼠肾脏肾素-血管紧张素系统的影响的研究用放射免疫法和生物化学法检测各组实验动物肾脏标本中的肾组织肾素活性（TRA）、血管紧张素转换酶（ACE）活性和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）含量。结果表明：DM对照组肾组织AngⅡ含量明显增加，肾组织ACE活性明显增强，与正常对照组比较有显着的差异（P<0.01），但TRA增强不明显，与正常对照组比较无统计学意义（P>0.05）；血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）苯那普利治疗12周后的阳性对照组肾组织AngⅡ含量显着下降，ACE活性明显减弱，与DM对照组比较差异显着（P<0.01），同时TRA显着增强，与正常对照组和DM对照组比较均有统计学意义（P<0.01）；实验组DM大鼠肾组织中AngⅡ含量、ACE活性较DM对照组明显下降（P<0.01），但TRA升高不显着，与阳性对照组比较差异显着（P<0.01），与正常对照组和DM对照组比较均无统计学意义（P>0.05）。提示解毒通络保肾胶囊具有一定的抑制DM大鼠TRA和肾组织中ACE活性，从而减少肾组织中AngⅡ含量的作用。2.4 解毒通络保肾胶囊对糖尿病大鼠肾脏转化生长因子-β1表达的影响采用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）方法，检测各组实验大鼠肾脏皮质中TGF-β1基因的表达含量，观察解毒通络保肾胶囊对实验性DM大鼠肾脏TGF-β1 mRNA表达的影响，目的是探讨该中药复方制剂防治DN的分子机制。结果表明：DM对照组12周末大鼠肾皮质TGF-β1 mRNA水平明显高于正常对照组（P<0.01），达2.5倍；阳性对照组和实验组TGF-β1 mRNA水平较DM对照组均明显下降（P<0.05），两组之间比较差异不显着（P>0.05）。提示解毒通络保肾胶囊具有较强的抑制DM大鼠肾脏皮质TGF-β1 mRNA过度表达，其防治DN的作用可能部分通过抑制TGF-β1 mRNA过
孔维信, 马骥, 顾勇, 杨海春, 左怡沁[4]2003年在《特异性环氧合酶-2抑制剂对肾大部切除鼠进行性肾损害的保护作用》文中提出目的 探讨特异性环氧合酶 2 (COX 2 )抑制剂罗非昔布 (rofecoxib)延缓肾大部切除大鼠进行性肾损害的机制。方法 将大鼠随机分为假手术组、肾大部切除组 (SNX)、罗非昔布组、吲哚美辛组、氯沙坦组、罗非昔布与氯沙坦合用组 ,每组 6只。 6周后检测大鼠血压、尿蛋白及尿血栓素B2(TXB2 )的排泄量 ,观察肾组织病理改变 ,检测肾皮质血管紧张素Ⅱ (AngⅡ )浓度 ,应用免疫组化的方法检测纤维连接蛋白 (FN)的表达 ,逆转录 聚合酶链反应 (RT PCR)法检测转化生长因子 βⅠ型受体(TβRⅠ )及Ⅱ型受体 (TβRⅡ )的mRNA表达 ,免疫印迹法检测肾皮质COX 2、COX 1、纤溶酶原激活物抑制剂 1 (PAI 1 )及血管紧张素 1型受体 (AT1 )的表达。结果 与假手术组相比 ,SNX组大鼠尿蛋白及肾皮质COX 2的表达与尿TXB2 排泄明显增多 ,COX 1表达无明显变化 ;系统血压及AngⅡ浓度明显增高 ,肾皮质TβRⅠ及TβRⅡ的mRNA及PAI 1和AT1的表达显着上调 ,肾小球硬化指数及小管间质损伤指数增高。罗非昔布能明显减轻蛋白尿 (P <0 0 5)、减轻肾小球硬化指数及肾小管间质损伤指数(P <0 0 5) ,肾皮质TβRⅠ、TβRⅡ和PAI 1的表达较SNX组分别下调 36 44%、45 0 2 %和 31 1 6 % ,与氯沙坦作用相当。吲哚美辛组大鼠尿蛋白排泄及肾小球硬化指数较
陈素贤[5]2007年在《尾加压素Ⅱ在关木通所致大鼠急性肾损伤中作用及其机制的研究》文中进行了进一步梳理尾加压素Ⅱ(urotensinⅡ,UⅡ)是目前已知最强的缩血管活性肽,除血流动力学作用外,还具有非血流动力学作用,在多种疾病发生发展中具有重要的病理生理学作用。特异性UⅡ受体拮抗剂的发展,可能使UⅡ成为某些疾病治疗的新靶点。关木通主要成分为马兜铃酸(AA)。临床上因服用含AA类中草药引起“马兜铃酸肾病”(AAN)的病例很多。服用含马兜铃酸药物,即使停药很长一段时间后仍可导致肾损害或病情进行性发展,且多为不可逆。AAN患者预后极差,尚缺乏有效的防治方法。UⅡ在关木通所致急性肾损伤中的作用及其机制目前尚未见报道。本研究应用免疫组织化学和分子生物学等技术,研究了关木通急性肾损伤时UⅡ及其受体表达的变化、UⅡ与某些生物活性物质之间的关系及对细胞外基质的影响,旨在探讨UⅡ在关木通急性肾损伤中的作用及其可能作用机制,为临床治疗AAN提供实验依据。本研究结果证明,关木通所致大鼠急性肾损伤时,血、尿中UⅡ含量均明显升高,组织中UⅡ及其受体GPR14基因和蛋白表达明显增加,且与肾小管损伤程度相平行;UⅡ能促进关木通引起急性肾损伤大鼠肾组织IGF释放;UⅡ能使关木通所致急性肾损伤大鼠肾组织ColⅢ含量增加;发现一定浓度UⅡ能促进培养大鼠肾小管上皮细胞增殖和DNA合成,促进ColⅠ、FN和TIMP-1分泌。这些结果表明UⅡ在关木通所致急性肾损伤中可能促进坏死肾小管上皮细胞再生、修复和促进纤维化的发生发展。这些结果为AAN发病机制和临床治疗关木通急性肾损伤提供了新的理论依据。
柳刚[6]2005年在《糖尿病肾病大鼠肾脏细胞因子表达的变化及丹参/氯沙坦干预研究》文中研究指明研究背景和目的:糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一,也是糖尿病致死、致残的主要原因。在西方国家,DN已成为终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)最主要的病因。由此带来的透析、肾移植等治疗费用在整个医疗支出中所占比例正在逐年提高,给病人和社会造成极大的经济负担。DN的病因和发病机制非常复杂,至今尚未完全阐明。目前多认为是在遗传因素、血流动力学异常和糖代谢紊乱等因素共同作用的结果。DN的早期病理特征是肾小球肥大、基底膜增厚和系膜扩张,晚期则表现为肾小球硬化和间质纤维化。细胞外基质(extracelluar matrix,ECM)进行性积聚是其共同的病理基础。ECM在肾脏的过度蓄积是由于其合成与降解失调所致,细胞因子在其中起关键作用。转化生长因子-β(transforming growth factor,TGF-β)被认为是肾小球硬化和肾小管间质纤维化发病机制中最关键的细胞因子,在DN相关的生长因子网络中处于中心地位。但TGF-β1除了促纤维化效应外,还具有抗增生、抗炎症等作用,完全阻断其功能势必产生不良后果。因此,新近发现的结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF),作为TGF-β1促纤维化效应的下游效应因子,成为防治肾脏纤维化领域新的研究热点。除TGF-β1和CTGF导致的ECM合成增多以外,最近ECM降解减少在DN中的作用也日益受到重视。ECM降解酶系统包括PA/PAI系统和MMP/TIMP系统。其中纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)起关键作用。 TGF-β1、CTGF以及PAl-1的过度表达,及其与之相关的ECM合成增加和降
张利[7]2002年在《肾素血管紧张素系统在老龄大鼠肾脏改变中的作用及长期拮抗治疗的影响》文中进行了进一步梳理目的：观察肾素血管紧张素系统(RAS)在老年肾脏的表达变化及其在肾脏增龄性改变中的作用，对比研究长期应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体AT_1拮抗剂(AT_1RA)对老年肾的保护作用及其对RAS的影响。方法：观察雄性Wistar大鼠衰老过程中一般生命体征、肾功能、尿蛋白、肾脏病理改变。利用放射免疫法测定肾素、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮的浓度，紫外法测定血管紧张素转换酶(ACE)活性。利用Northern印迹杂交观察大鼠肾皮质纤维连接蛋白(FN)、纤溶酶原激活物抑制物(PAI—1)、转化生长因子(TGFβ—1)及血管紧张素Ⅱ受体AT_(1a)R的基因表达，RT-PCR方法观察AT_(1b)R mRNA及AT_2R mRNA的表达。建立自动激光微分离方法分离肾脏冰冻切片肾小球、肾小管及动脉，提取微量RNA，通过RT-PCR观察AT_(1a)R mRNA、AT_(1b)R mRNA及AT_2R mRNA的表达。将15月龄大鼠随机分为对照组、福辛普利组(5mg／kg)、缬沙坦组(25mg／kg)、福辛普利及缬沙坦联合治疗组，观察9个月至24月龄时对比研究不同治疗组上述各项指标的改变。结果：随增龄大鼠体重渐增加，到12月龄后保持不变，各年龄段肾脏重量／体重、血压及心率无明显改变。24月龄大鼠与3月龄大鼠比较血白蛋白明显下降，尿素氮升高，血肌酐、尿酸及二氧化碳结合力在各年龄组无明显改变。尿蛋白在15月龄时渐增多，24月龄时明显增多。24月龄大 解放军军医进修学院博士学位论文鼠肾脏的病理学改变包括肾小球增大、细胞外基质增多、局灶、节段肾小球硬化、肾小管蛋白管型、灶状肾小管萎缩、炎细胞浸润及间质纤维化。FN mRNA、PAI－lmRNA及TGFe—lmRNA在24月龄大鼠肾皮质表达明显上调。各组治疗对老龄大鼠的血压、心率及肾脏重量／体重没有影响，可明显降低尿蛋白，对细胞外基质面积、肾小球硬化及小管、间质损害有明显改善，叁种治疗均能明显下调肾皮质FN mRNA、PAI－lmRNA的表达，对TGFp—lmRNA有下调趋势但无显着性差异，其中福辛普利与颧沙坦治疗效果无明显差异，联合治疗组在减少细胞外基质及小管、间质损害方面疗效忧于单一治疗组。与 3月龄大鼠比较 24月龄大鼠血浆肾素、Aug 11及醛固酮水平明显下降，肾组织 Aug 11水平明显升高，肾组织 ACE mRNA明显上调，肾脏AT；。R mRNA、AT；eR mRNA下调，ATzR。RNA上调。与 3月龄组比较24月龄大鼠 AT；。R mRNA的表达在微分离肾小球无明显改变，在肾小管表达下调，动脉表达上调；ar；。n mnwa在肾小球、肾小管表达均下调，动脉表达上调；ATJ mRNA的表达在肾小管明显上调，在肾小球及动脉的表达无变化。福辛普利治疗明显下调肾组织的 ACE mRNA表达；颖沙坦可增加肾组织 AnJ浓度，两种治疗对血浆肾素及醛固酮浓度均未产生明显影晌，联合治疗组上述各项指标均未发生明显改变。福辛普利治疗对 AT；J mRNA、AT；。R mRNA及AT。R mRNA表达未产生明显影响，濒沙坦则同步上调肌；。R及们；。R受体基因表达，对们。n mnwa的表达未产生明显影响，联合治疗对肌 的影响与颧沙坦一致。结论：肾脏局部RAS激活与肾脏的增龄性改变密切相关；老龄大鼠的肾小球、肾小管及肾内动脉各型血管紧张素受体的改变不同可能会导致RAS在肾脏增龄性改变中所起作用的差异；颧沙坦治疗及联合治疗可上调AT尸表达，福辛普利治疗对各型ATR均无影响；长期抑制RAS可减轻老年肾损害，福辛普利与濒沙坦具有同样的作用。
参考文献：
[1]. TGF-β1，PAI-1，AngⅡ与高血压性肾损害关系的研究[D]. 高岩. 青岛大学. 2002
[2]. 关木通在龙胆泻肝汤中配伍的肾毒性研究[D]. 张娜. 北京中医药大学. 2006
[3]. 解毒通络保肾胶囊对糖尿病大鼠肾脏保护作用机制的研究[D]. 赵贤俊. 北京中医药大学. 2003
[4]. 特异性环氧合酶-2抑制剂对肾大部切除鼠进行性肾损害的保护作用[J]. 孔维信, 马骥, 顾勇, 杨海春, 左怡沁. 中华内科杂志. 2003
[5]. 尾加压素Ⅱ在关木通所致大鼠急性肾损伤中作用及其机制的研究[D]. 陈素贤. 吉林大学. 2007
[6]. 糖尿病肾病大鼠肾脏细胞因子表达的变化及丹参/氯沙坦干预研究[D]. 柳刚. 山东大学. 2005
[7]. 肾素血管紧张素系统在老龄大鼠肾脏改变中的作用及长期拮抗治疗的影响[D]. 张利. 中国人民解放军军医进修学院. 2002
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