关键词： 帕金森； 抑郁； 核突触蛋白；5-羟色胺转运体；BDNF
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是仅次于阿尔兹海默病的第二大神经退行性疾病，流行病学调查预测到2030年PD的患者数量将增加50%左右[1, 2]，这将给我国医疗卫生事业带来了严重的财政和社会负担。在临床表现上，PD 患者除了典型的肌强直、运动缓慢、震颤、姿势步态异常外，也表现出了许多非运动症状， 如情绪障碍（抑郁、焦虑）、疼痛、睡眠障碍、便秘、认知障碍、嗅觉障碍等，而且可以早于运动症状的发生。这些非运动症状，严重影响了 PD 患者的生活质量和依从性，是 PD 研究中不容忽视的一部分。然而，帕金森病相关抑郁的研究还比较少，而且产生机制尚不明确。根据目前文献报道，本文主要总结了帕金森相关抑郁的分类、诊断、病因机制探索及治疗等方面的进展。
1.帕金森相关抑郁分类
情绪障碍是最常见的帕金森非运动症状之一，在临床中常常叠加与其他症状之中，而容易被忽略。然而情绪障碍更加严重的降低了患者的生活质量，需要及早的加以识别和治疗。PD的抑郁和焦虑障碍的诊断以《美国精神疾病诊断与统计手册标准V》（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，简称为DSM-V，见表1.） 为基础。在PD患者中常见到的抑郁障碍主要有以下几种：（1）重度抑郁障碍（MDD）：持续存在5个及5个以上的核心症状。（2）中度抑郁障碍：持续存在2个及2个以上和5个以下的核心症状。（3）心境恶劣：现在叫持续性抑郁障碍，也就是持续两年以上的重度抑郁障碍。（4）亚临床抑郁综合征：没有一定的标准，短时的或阵发性的具有两种以上的抑郁症状但又不太严重的。焦虑可表现为惊恐发作、恐惧症或广泛性焦虑障碍。PD患者的焦虑和抑郁可能是间歇性的或连续的，通常在休息期间加重。
表1. DSM-V
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在PD患者中容易诱发情绪障碍的危险因素主要有：（1）基因因素：家族性帕金森病中抑郁高度伴发，5-羟色胺转运体（5-HTT）的表达与帕金森的抑郁样症状相关[3];（2）女性;（3）失眠;（4）认知功能受损;（5）运动症状波动;（6）平衡障碍。而早于运动症状出现的抑郁症状可能更能解释其病变和帕金森本身有着共同的病理生理和分子机制。
2.帕金森相关抑郁的结构和分子基础
Brakk 分级的提出，PD典型的病理变化不仅仅存在黑质纹状体区域，且广泛存在于其他的脑区，如蓝斑、迷走神经背核、嗅球、视交叉上核甚至皮层，部分研究结果显示脑干中缝核也存在典型病理变化[4, 5]。这些病理改变提示帕金森病不是单一系统的病变，而是具有多个系统退行性变的综合性疾病。其中，以抑郁症为代表的情绪障碍，其病理机制也许与这些抑郁相关结构的神经元变性有关。
情绪障碍是身体内环境变化和外界环境刺激长期共同作用的结果，抑郁是情绪障碍最常见的表现形式，也是减少依从性甚至自杀的主要原因。由于情绪障碍对PD患者生活质量和依从性具有广泛和重要的影响，引起了越来越多研究的关注。抑郁症的发病原因有很多假说，占有主导地位的仍然是神经递质假说，也是目前抗抑郁药的主要作用机制的基础。5-HT的绝对减少被认为是抑郁的主要神经递质变化。研究发现，α-突触核蛋白（Synuclein, SNCA）可以与TrkB（Tyrosine kinase B）受体结合，阻断神经元赖以生存的BDNF（Brain Derived Neurotrophic Factor）-TrkB通路(BDNF/p-TrkB/p-Akt/p-MAPK)导致多巴胺能神经元的死亡[6]。而BDNF可以调节5-HTT的功能并且增加PTH的水平[7]。以往的研究发现，BDNF-TrkB通路在抑郁的发病机制调节中非常重要[8]。另外，横断面的临床研究也显示BDNF基因单核苷酸多态性以及BDNF/TrkB的mRNA表达水平与PD相关抑郁的发病率相关[9] [10]。这些研究表明，帕金森相关抑郁的发生可能不同于单纯抑郁症的发病机制，可能有与神经系统变性疾病共同的病理基础——异常蛋白的过度沉积。
路易小体的聚集和黑质神经元的丢失是帕金森病的经典的病理标志，而α-突触核蛋白（SNCA）是路易小体的主要成份之一[11]。在帕金森病、路易小体痴呆和多系统萎缩中，SNCA异常表达和聚集是它们共同的病理表现，因此它们均属于突触核蛋白病[12]。值得注意的是，这三个疾病有一个共同的临床表现——情绪障碍，具体可以表现为抑郁、焦虑、双相障碍[13]。因此，帕金森抑郁症状的发生,尤其是5-HTT/BDNF/TrkB的表达异常很可能与SNCA本身异常沉积有关，其具体机制尚不明确。
3.帕金森相关抑郁的评价方法
帕金森相关抑郁的评价主要是选用了抑郁症评价的量表法。美国神经病学学会在2006年得出结论，汉密尔顿抑郁量表、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表具有最高的诊断准确性，足以进行筛查PD患者(B级)。为了筛查PD患者的抑郁，2007年MDS特别工作组进行了回顾得出结论，汉密尔顿抑郁量表、贝克抑郁量表、医院焦虑和抑郁量表、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表以及老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale ，GDS）作为帕金森患者中抑郁筛查量表较为合适。
4.帕金森相关抑郁的治疗方法及新进展
帕金森相关抑郁的治疗与一般抑郁症治疗的主要不同之处是首先要排除营养障碍、维生素缺乏等因素，例如，有些帕金森相关抑郁的患者存在维生素B12缺乏及高同型半胱氨酸血症，积极纠正可部分缓解症状。此外，文献报道了帕金森病最重要的治疗药物—左旋多巴的长期使用对抑郁的影响，发现了左旋多巴长期使用会加剧抑郁症的发生率及症状[6]。另外一类治疗帕金森的药物单胺氧化酶抑制剂（MAO-B）如司来吉兰等禁止与抗抑郁药5-羟色氨再摄取抑制剂（SSRI）合用。帕金森相关抑郁降低患者生活质量的同时还减少帕金森治疗的依从性，因此必要时需应用抗抑郁药物治疗。帕金森患者本身可能合并有血压、心律等自主神经功能异常，因此其用药选择方面较普通抑郁症更为慎重。目前常用的治疗帕金森抑郁的药物总结如下表2.
表2.帕金森相关抑郁患者常用药物
SSRI 舍曲林等适用于多数患者，但不可与MAO-B合用。心律失常和癫痫患者要注意发作风险增加。
SNRI 文拉法辛等，适用于多数患者，但对睡眠障碍和血压波动的患者可能有不良影响。
TCA 阿米替林等对于睡眠障碍及流口水和膀胱功能障碍的帕金森抑郁患者可能是有益的。
非典型抗抑郁药 米氮平等可缓解部分帕金森抑郁症状。
改善认知的药物 有文献报道改善认知的药物可以改善帕金森患者的抑郁样症状。
另外，不少文献报道，运动疗法如“舞蹈”和“瑜伽”在缓解运动症状的同时可以有效改善帕金森抑郁[14]。作业疗法可改善患者的情绪和注意力。在给予足够营养支持和人文关怀的基础上，运动疗法不失为最有利而无害的治疗方式之一，希望随着生活水平的提高和人工智能的发展，有更新的更安全的智能辅助器械帮助患者改善症状。
5.展望
随着实验研究的发展和精准医学分类的细化，帕金森相关抑郁症状的识别和诊断会进一步提高，治疗也会更加的个体化。帕金森相关抑郁有着抑郁症的特点但在治疗和康复方面又不同于一般的抑郁症，这种神经变性疾病伴随的非运动症状的发病机制很可能是不同于单纯的抑郁症，因此对病理机制和分子机制的进一步探索和研究才是开发新药和采取更精准有效的治疗的基础。另外人工智能的开发将有助于运动疗法的广泛开展，可能是一种早期干预的新手段。
主要参考文献
[1] R.A. Hauser, The Lancet. Neurology, 14 (2015) 785-786.
[2] B. Dehay, M. Bourdenx, P. Gorry, S. Przedborski, M. Vila, S. Hunot, A. Singleton, C.W. Olanow, K.M. Merchant, E. Bezard, G.A. Petsko, W.G. Meissner, The Lancet. Neurology, 14 (2015) 855-866.
[3] L. Gao, H. Gao, Molecular biology reports, 41 (2014) 6071-6082.
[4] S. Kim, S.H. Kwon, T.I. Kam, N. Panicker, S.S. Karuppagounder, S. Lee, J.H. Lee, W.R. Kim, M. Kook, C.A. Foss, C. Shen, H. Lee, S. Kulkarni, P.J. Pasricha, G. Lee, M.G. Pomper, V.L. Dawson, T.M. Dawson, H.S. Ko, Neuron, 103 (2019) 627-641 e627.
[5] Z. Kohl, N. Ben Abdallah, J. Vogelgsang, L. Tischer, J. Deusser, D. Amato, S. Anderson, C.P. Muller, O. Riess, E. Masliah, S. Nuber, J. Winkler, Neurobiology of disease, 85 (2016) 206-217.
[6] K.L. Eskow Jaunarajs, M. Angoa-Perez, D.M. Kuhn, C. Bishop, Neuroscience and biobehavioral reviews, 35 (2011) 556-564.
[7] R. Mossner, S. Daniel, D. Albert, A. Heils, O. Okladnova, A. Schmitt, K.P. Lesch, Neurochemistry international, 36 (2000) 197-202.
[8] M.E. Kozisek, D. Middlemas, D.B. Bylund, Pharmacology & therapeutics, 117 (2008) 30-51.
[9] T. Masaki, S. Matsushita, H. Arai, A. Takeda, Y. Itoyama, H. Mochizuki, K. Kamakura, S. Ohara, S. Higuchi, Annals of neurology, 54 (2003) 276-277.
[10] K. Berghauzen-Maciejewska, J. Wardas, B. Kosmowska, U. Glowacka, K. Kuter, K. Ossowska, PloS one, 10 (2015) e0117698.
[11] S. Przedborski, Nature reviews. Neuroscience, 18 (2017) 251-259.
[12] I. Alafuzoff, P. Hartikainen, Handbook of clinical neurology, 145 (2017) 339-353.
[13] H. Mochizuki, C.J. Choong, E. Masliah, Neurochemistry international, 119 (2018) 84-96.
[14] J.Y.Y. Kwok, J.C.Y. Kwan, M. Auyeung, V.C.T. Mok, C.K.Y. Lau, K.C. Choi, H.Y.L. Chan, JAMA neurology, 76 (2019) 755-763.
论文作者:陈丽,王景涛 李俊敏 王梦涵 鲁晶晶,卢宏
论文发表刊物:《医师在线》2020年6期
论文发表时间:2020/4/21
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