上海浦东新区舟桥职业安全健康事务所 上海 200136
摘要：[目的]通过调查和分析某生化制药企业存在的职业病危害因素种类、浓（强）度，提出职业病危害防治措施。[方法]采用职业卫生调查、检测检验和资料分析法，调查和分析某生化制药企业的职业病危害防治现状。[结果]某生化制药企业存在的主要职业病危害因素包括药物性粉尘、氨、二氯甲烷、甲醇、氯化氢及盐酸、氢氧化钠、乙腈、乙酸、噪声、高温等，采取密闭化生产方式、局部通风和个体防护措施予以控制。检测结果表明：噪声检测结果合格率50.0%，其余所检职业病危害因素的浓（强）度符合职业卫生标准限值要求。[结论]生化制药企业应关注洗瓶过程中的噪声危害和药物性粉尘的药理毒性，加强作业岗位局部通风、隔声降噪及个体防护措施，降低工作场所中职业病危害因素的浓（强）度，保障劳动者的身体健康。
关键词：生化制药；职业病危害现状；调查与分析；职业暴露分级
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生化药物指从动物、植物及微生物提取的和利用生物-化学半合成或用现代生物技术制得的生命基本物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等。本文通过调查和分析某生化制药企业的职业病危害防治现状，明确生化制药过程中产生的职业病危害因素种类，提出防治措施建议。
1 对象与方法
1.1 对象
某生化制药公司具备无菌冻干针剂、无菌水针剂、灭菌水针剂、原料药等多条生产线，年生产水针制剂1.5亿支、冻干粉针4000万支和配套的原料药。该生化制药企业现有生产人员120人，实行一班制，每周工作5天。
1.2 方法
1.2.1 职业卫生调查 调查企业生产工艺、原辅材料、生产设备及布局、岗位人员作业方式及接触水平等，分析职业病危害因素的时空分布和作业人员接触水平。[1]
1.2.2 检测检验法 按照《工作场所空气中有害物质监测采样规范》（GBZ 159）[2]，选择有代表性的检测点，在有毒物质浓度最高的时段进行8h时间加权平均浓度（CTWA）和短时间接触浓度（CSTEL）采样和检测。按照《工作场所物理因素测量》（GBZ/T 189）[3-4]的要求，开展噪声、高温的现场检测。结合职业病防护设施调查结果，根据《工作场所有害因素职业接触限值》（GBZ 2）[5-6]对检测结果进行评价，并参照《工作场所职业病危害作业分级》系列标准[7-9]确定各岗位职业病危害作业级别。
1.2.3 资料分析 按照国家对作业场所职业病危害因素检测相关规定、标准，调查收集的历年作业场所职业病危害因素检测资料，分析职业病危害因素种类及浓（强）度、合格率变化趋势、超标因素等。
2 结果
2.1 生产工艺调查
该生化制药企业产品主要包括某植物煎煮液、某生化合成原药、某多肽原药及其水针制剂和冻干粉针制剂。其中，某植物煎煮液提取流程如下：某植物（中药材）浸入水中通蒸汽煎煮得到某植物煮出液，再经浓缩、树脂交换得到某植物煎煮液；某生化合成原药合成流程如下：取其前体（植物提取原药）在酸性条件下与硫酸和氯化钠溶液发生磺化反应生成生化合成原药，并在饱和氯化钠溶液中析出晶体，再通过二氯甲烷、甲醇回流除杂（回流过程需加热），最后抽滤和冷却结晶得到产品；某多肽类药物通过有机合成方法合成，由氨和乙酸在一定条件下合成氨基酸，再进一步合成产品（多肽药物）；水针制剂和冻干粉针制剂前端工序相似，原料药人工称量后与注射用水配制成注射药液，再经生产线灌封（灌封前先自动洗、烘瓶）、加盖、灭菌得到水针剂，而冻干制剂则由水针剂在真空冷冻干燥箱内使水分低温蒸发制成。该生化制药企业的原料药合成及制剂生产线采取流水线生产，在人工称量、配制和添加物料后，可实现密闭化生产。此外，该生化制药企业还开展生化药品的药效成分提取、分析、纯化和中试等研究。
2.2 职业病危害因素识别
根据工艺、原辅料和人员操作方式的调查结果，某生化合成原药前体、某生化合成原药均呈粉状，在人工称量、配制、添加过程中可能造成扬尘，因此，配制操作工可接触到以上药物的粉尘；液态物料主要通过管道自动添加，在转料或密闭不严处仍有少量乙酸、二氯甲烷、甲醇等散发至工作场所。制剂安瓿瓶在清洗、烘干过程中相互碰撞产生噪声。药物成分提取、分析和中试等研究中使用氢氧化钠、盐酸、乙腈、甲醇、乙酸、二氯甲烷等试剂。该生化制药企业工作场所中存在的主要职业病危害因素见表1。
2.3 职业病危害因素检测结果及分级
2.3.1 化学性有害因素 检测结果显示，氨、二氯甲烷、甲醇、氢氧化钠、氯化氢及盐酸、乙酸、乙腈的检测浓度均符合《工作场所有害因素职业接触限值 第1部分：化学有害因素》（GBZ 2.1）中规定的职业接触限值要求，合格率100%。根据《工作场所职业病危害作业分级 第2部分:化学物》（GBZ/T 229.2），涉及以上化学性职业病危害因素的岗位有毒作业分级为0级，属于相对无害作业。
2.3.2 药物性粉尘 制药行业通常在药物生产过程中会涉及到具有一定活性、毒性、致敏性和致畸性的药物或其中间体，其虽以粉尘形态存在，但不可作为其他粉尘予以判定。检测结果（CTWA<0.3mg·m-3，参照《工作场所空气中粉尘测定 第1部分：总粉尘浓度》[11]检测）显示岗位处于低接触水平。根据《中国制药工业EHS指南》(2016版) [10]的要求，可依据其职业接触限值（OEL，通常低于1mg·m-3）采用职业暴露分级（OEB）管理。2.3.3 噪声 本次研究对水针制剂生产洗瓶操作工、水针制剂生产包装操作工和冻干粉针生产洗瓶操作工、冻干粉针生产包装操作工等岗位的噪声共设6个检测点。结果表明：3个洗瓶操作工的8h等效声级超过职业接触限值[85dB（A）]，检测合格率为50%。根据《工作场所职业病危害作业分级 第4部分：噪声》（GBZ/T 229.4），噪声检测结果及作业分级见表2。
2.3.3 高温 原料药生产加料操作工和煎煮操作工的劳动强度为Ⅰ级，接触时间分别为2h。检测结果显示，原料药生产配制操作工和煎煮操作工的WBGT指数分别为29.4℃和31.1℃，均符合职业接触限值的要求。根据《工作场所职业病危害作业分级 第3部分：高温》（GBZ/T 229.3），以上岗位的高温作业分级均为Ⅰ级，属于轻度危害作业。
2.4 历年职业病危害因素检测结果分析
本次研究收集了该企业近五年职业病危害因素检测结果进行分析。结果显示：化学性有害因素、高温均符合职业卫生接触限值要求，且处于较低接触水平；而洗瓶操作位的噪声声级均接近或超过国家职业卫生接触限值要求，与上文结果一致。由于职业病危害因素检测结果与检测时工况、生产设备状态密切相关，故职业病危害因素的接触水平趋势并不明显。
3 讨论
生化药物产品可分为原料药和制剂两大类。其中，原料药生产方法主要包括浓缩、萃取、生物-化学合成和现代制药技术，主要涉及药物粉尘、乙酸、氯化氢及盐酸、氨、氢氧化钠、甲醇、二氯甲烷、高温等职业病危害因素；制剂则由原料药进一步配制制成针剂、片剂、胶囊等多种类型，在生产过程中主要涉及药物粉尘、噪声等职业病危害因素。结合药品生产质量管理规范（GMP）[12]，通过对该生化制药企业存在的职业病危害因素检测结果和职业病危害作业分级，其关键控制岗位为药物配制环节和洗瓶操作工岗位。
生化制药企业在原料药生产和制剂生产环节均可产生药物性粉尘。药物性粉尘除了具有一般粉尘的特性，还具有药物特定的药理毒性[13]。目前，关于药物性粉尘的职业接触危害研究不多。有报道称，接触药物性粉尘容易引起过敏性皮炎、接触性皮炎[14]。长期接触药物性粉尘可引起神经系统症状，如头痛、头晕、失眠、记忆力减退[15]。而国家职业卫生法律法规未公开药物性粉尘的可信的职业接触限值（OEL），因此，企业需建立获取药物或其中间体OEL的途径和方法，并采用药物职业病暴露分级（OEB）管理制度。
原料药提取和合成过程中涉及多种化学物料，通过生产工艺自动化、加料方式管道化、设备密闭化，因此散发至工作场所的有毒有害物质浓度相对较低，岗位作业分级属于相对无害作业。《工作场所职业病危害作业分级》系列标准未考虑化学性职业病危害因素可能造成的急性职业卫生损伤，如氨中毒、酸碱腐蚀等。因此，在确保现有工程控制措施有效的前提下，还需在作业岗位附近配备气体检测报警、应急冲淋洗眼装置、耐酸碱防护用品等应急救援设施。
研究发现，制剂生产线洗瓶过程的噪声均处于较高水平。这是由于针剂安培瓶为玻璃材质，瓶与瓶之间相互碰撞产生的噪声叠加引起。噪声的危害是多方面的，最主要是使听觉系统受损，还可能导致高血压、头痛、失眠、记忆力下降，神经衰弱等症状[15]。目前，大多数制药企业洗瓶过程基本实现自动化，但仍需人员现场观察并拨正。因此，建议在输送带上设置适当的分隔和固定针剂瓶，控制针剂瓶晃动及相互之间的碰撞，可以有效降低洗瓶过程中的噪声强度；在无法改变工艺设备和采取控制措施的情况下，针对轻、中度危害的噪声作业，应配备足够降噪值的个体噪声防护用品，降低劳动者实际接触水平，并采取职业健康监护[16]。
参考文献
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[15]顾韵，赵燕芳. 制药行业噪声对作业工人健康影响的调查 [J]. 江苏预防医学，2004年01期.
[16]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 职业健康监护技术规范：GBZ 188-2014 [S]. 北京：人民卫生出版社，2014.
论文作者:杨光友，曹素红
论文发表刊物:《中国医学人文》2019年第06期
论文发表时间:2019/7/23
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