曾淑敏 谭华清* 唐湘宇 南华大学附属娄底临床学院娄底市中心医院心内科18病室 湖南娄底 417000
[摘要]粥样斑块的稳定性与纤维帽的薄厚、脂质核心的大小以及斑块内炎症反应的剧烈程度密切相关。近年来，多种研究表明胱抑素C、组织蛋白酶K与动脉粥样斑块的形成、发展及稳定性密切相关。
关键词：组织蛋白酶K 胱抑素C 粥样斑块
冠心病严重危害着人类的健康，粥样硬化斑块破裂及血栓形成可引起急性冠状动脉综合征(ACS),造成心肌梗死甚至心源性猝死等危重后果，而粥样斑块的稳定性则与纤维帽的薄厚、脂质核心的大小以及斑块内炎症反应的剧烈程度密切相关[1]。
既往研究证实,基质金属蛋白酶作为造成斑块不稳定的重要的炎症因素之一,它们主要通过降解纤维帽成分而破坏其结构，进而加速斑块破裂[2]。近年来，随着研究的进一步深入,国内外研究者发现,炎症递质的刺激可促进VSMC分泌Cat S及Cat K等,使得在动脉弹力蛋白损伤处，这类具有弹性组织解离特征的半胱氨酸蛋白酶过度表达[3]。
1. Cys C的分子生物学及生理学
1.1胱抑素C又名半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys C），于1983年Anatask等从鸡蛋清分离纯化得到，由122个氨基酸构成，相对分子量为13260，等电点9.3，是一种低分子量、碱性非糖基化的小分子蛋白质[4]。Cys C能在所有有核细胞中恒定而持续地转录和表达,包括心、肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等几乎全身的器官组织,是内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂之一。
1.2 尽管目前对Cys C的确切生理功能了解不多,但可以确定的是在生理条件下,Cys C的一个重要功能是调节半胱氨酸蛋白酶活性,抑制酶包括组织蛋白酶、木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶等[5]。由于Cys C产生率恒定,且能自由通过肾小滤球过膜，与肾脏血浆清除率相关,一直以来被视为评价肾小球滤过率的一个重要标志物，是反应肾小球滤过率的灵敏指标。然而近些年的研究发现，Cys C与冠心病密切相关，其参与了动脉粥样硬化(AS)的形成与发展的过程，在冠心病的风险预测上可与其他指标互补。
2. Cys C、组织蛋白酶K与动脉粥样斑块的稳定性
2.1 Cys C表达于所有的有核细胞，调节半胱氨酸蛋白酶的活性，参与细胞外基质的产生和降解的动态平衡，当Cys C的浓度降低时，基质金属蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和组织蛋白酶的活性增强，可造成血管组织的病理损害。Cys C能够调节动脉管壁中蛋白溶解和抗蛋白溶解的平衡，在细胞外基质的产生和降解的动态平衡过程中扮演着极为重要的角色。Galina等对载脂蛋白Ｅ基因缺失的动脉粥样硬化小鼠进行病理学检查，结果发现，在大动脉壁中层弹力纤维破坏、胶原及平滑肌细胞堆积明显的小鼠中，其Cys C表达水平更低，这证明了Cys C参与了血管壁的重构。
2.2组织蛋白酶 K 参与动脉粥样硬化的发生和发展，对斑块的稳定性起重要作用。在动脉粥样斑块形成早期， Cat K大量表达于动脉内膜以及中膜的平滑肌细胞内，此外，在斑块的新生血管内， Cat K也高表达，并造成血管狭窄。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆而在动脉粥样硬化斑块形成后， 在则多在纤维帽内的巨噬细胞和平滑肌细胞中表达。在血管弹力蛋白受损后，炎症因子可刺激血管平滑肌细胞，使其大量的产生 Cat K及 S和其他半胱氨酸蛋白酶，同时使 Cys C的表达减少，导致Cat K和 Cys C之间的平衡改变，促进细胞外基质和内弹力膜的降解及单核巨噬细胞、血管平滑肌细胞的迁移，从而促进动脉粥样硬化的发生。
2.3 ACS的发生与冠状动脉粥样硬化粥样斑块不稳定有关，不稳定斑块的纤维帽薄，以脂质为主，表面易形成溃疡，较易形成血栓，有研究发现动脉粥样硬化相关的一些炎症因子增加了组织蛋白酶K的表达，并使其活跃，与血管重塑和斑块稳定性关系密切。
2.4 在急性血管损伤的过程中，炎症反应增强，炎症因子的生成明显，某些炎症因子促进Cat K高表达，然而急性期之后，Cys C的表达水平亦增高，由此来对抗促弹性组织离解酶的活性 。有学者认为，缺血事件的发生可能是蛋白酶抑制剂(如胱抑素C)的相对不足引起的，虽然炎症过程增加了胱抑素Ｃ的表达，但是与组织蛋白酶K增加的程度相比，胱抑素C却是相对缺乏的。有研究提示组织蛋白酶与抑制剂之间存在的不平衡决定了它们对心血管系统的最终效应。
总结：冠脉血管粥样硬化起病隐蔽,长期无症状,且检测手段复杂，只有在粥样硬化斑块增大到明显影响冠状动脉血流灌注时才会出现相应的临床表现。急性冠脉综合征的发生往往不是由于粥样斑块增大至完全限制冠脉血流所至,而是狭窄并不严重的不稳定粥样斑块破裂所造成的冠状动脉严重狭窄或堵塞,导致心肌缺血或坏死。研究发现这种不稳定粥样斑块具有纤维帽薄、脂质丰富、斑块内炎症反应活跃的特点,容易破裂及继发血栓形成,引起ACS。如何识别不稳定粥样斑块,进而采取措施防止其破裂,已成为防治冠心病的研究热点。
因不稳定粥样斑块内特殊炎症反应的存在，可表现为多种化学标志物的表达及含量异常，如本文中所讨论的组织蛋白酶K与内源性其抑制剂胱抑素C之间表达的的不平衡与冠脉粥样硬化斑块不稳定密切相关，由此我们可以通过在周围血液中检测反应不稳定斑块的生物化学标志物，从而简化临床诊断过程，使早期预防和治疗成为可能。
参考文献：
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[2] 周宪梁,孙凯,李昭晖,等.基质金属蛋白酶与动脉粥样硬化斑块发生、发展的关系[ J].中国比较医学杂志,2006,16(12):705- 709.
[3] 董巧玲,刘俊.半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与心血管疾病的关系[ J].中国心血管病研究杂志, 2007, 5(5): 394- 395.
[4] 巍崇莉，何东元.胱抑素C的临床意义及其应用进展[J]. 国际检验医学杂志，2012,
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[5] 陈湘桂,林英忠. 胱抑素C与动脉粥样硬化的研究进展[J].中国临床新医学,2009,2
(8):880-886
论文作者:曾淑敏 谭华清* 唐湘宇
论文发表刊物:《中国医学人文》2016年1月第1期
论文发表时间:2016/4/12
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