1.南华大学 湖南衡阳 421000；2南华大学附属第一医院 421001
【摘 要】过敏性紫癜常见于儿童群体，可发展成为紫癜性肾炎，可能会造成严重的肾损伤，导致患儿肾衰竭的情况发生，严重的影响了患儿的生命安全与生活质量。目前诊断过敏性紫癜肾损伤的可靠方法是肾活检，但肾脏穿刺损伤的风险较大，患儿又是一个特殊群体，耐受较低，患儿家属也不容易接受。随着我国蛋白质组学及基因分子学取得了不错的研究进展，过敏性紫癜早期预示的相关标志物的研究也取得了一定成绩，且日益受到广泛关注，现将过敏性紫癜患儿早期肾损伤的相关标志物研究进展作一综述。
【关键词】过敏性紫癜；早期肾损伤；相关标志物
过敏性紫癜是一种系统性的全身性疾病，好发于儿童时期，主要是指患儿免疫因素介导的IgA沉积于血管壁[1]，发生小血管特征性与炎性的改变，临床主要表现为皮肤紫癜、消化道损伤、关节炎以及肾损伤等[2]。过敏性紫癜也是一种自身免疫性的疾病[3]，近年来发病率呈上升趋势，有部分患儿在起病的2~3月内发生肾脏功能受损的临床表现，当病情发展到临床伴有血尿、蛋白尿或管型尿以及血压增高等时，就代表紫癜性肾炎的发生[4]。肾损伤是决定过敏性紫癜患儿预后的重要指标，过敏性紫癜的病程越长越容易出现紫癜性肾炎，虽然大部分紫癜性肾炎的预后较好，但紫癜性肾炎也是引起肾衰竭发生的重要因素，所以早期发现过敏性紫癜肾损伤的蛋白标志物是提高治疗效果、判断以及预后的关键[5-6]。由于患儿年龄小，身体各项功能发育不完全，耐受性较差，常规的肾活检更容易对患儿造成穿刺损伤，患儿及其家属都难以接受，所以能够预示过敏性紫癜早期肾损伤的血清学内源性标志物受到了更多的关注，本文就近几年预示早期肾损伤的血清学敏感指标研究进展作一综述。
1血清可溶性血管细胞黏附因子
血清可溶性血管细胞黏附因子1被发现于血管细胞黏附分子1在内皮细胞激活和受损时从细胞表面脱落到循环中[7]，对启动和增强血管的病理免疫反应及随后的组织损伤起到了关键性作用，同时发生血管炎时白细胞需要黏附血清可溶性血管细胞黏附因子1穿越血管内皮细胞[8]。当发生过敏性紫癜时存在免疫紊乱以及炎症的情况下，引起白介素1增加、肿瘤坏死因子α增加等导致血管细胞黏附分子1在肾小管上皮细胞上的表达明显增多，从而引起血清可溶性血管细胞黏附因子1增加，增加后的血清可溶性血管细胞黏附因子1会与整合素ⅥA-4相结合，介导淋巴细胞与单核细胞向肾小细胞内的浸润，促进单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞以及内皮细胞的黏附，引起微循环障碍，导致缺血-炎症的恶性循穿发生[9-10]。有研究报道表明[11]，过敏性紫癜患儿在急性期以及恢复期时的血清可溶性血管细胞黏附因子1水平都有明显的增加，且急性期的增高水平明显高于恢复期的增高水平，所以血清可溶性血管细胞黏附因子1水平可作为反映过敏性紫癜患儿早期肾损伤的标志物。血清可溶性血管细胞黏附因子1的水平可反映过敏性紫癜患儿的肾脏损伤程度以及疾病的进展与反复，在过敏性紫癜的治疗、判断以及预后中有重要意义。
2结缔组织生长因子
结缔组织生长因子是一种富含半胱氨酸的多肽[12]，是CCN家族的一分子，是由人类脐带内皮细胞产生的一种促细胞分裂素，能促进各种胶原的合成，介导细胞外基质的形成，参与多种肾脏疾病的发生与发展[13-14]。当患儿血管内皮生长因子水平提高以及缺氧状态进一步恶化后，在转化生长因子β的调控下，结缔组织生长因子水平增加，同时可促进胶原纤维的生成与沉积，诱导纤维结合素表达，对细胞黏附、迁移、凋亡具有介导作用，并促进纤维细胞向成肌纤维细胞分化，具有促纤维化的作用[15-16]。过敏性紫癜患儿发病期间由于缺氧、炎性递质以及细胞体液免疫功能紊乱等，导致结缔组织生长因子水平的增高，肾间质逐渐发生纤维化甚至硬化。有研究报道称，正常肾脏组织中不能检测出结缔组织生长因子，但在肾损伤严重的情况下能够检测出高水平的结缔组织生长因子，所以结缔组织生长因子可作为判断肾损伤程度及预后的标志物。
3中性粒细胞明胶酶相关运载蛋白
中性粒细胞明胶酶是人体重要的基质蛋白酶类[17]，形成于中性环境下与锌离子的共同作用下水解后活化，以酶原的形式存在，具有降解ECM的作用，同时与ECM的相互作用对基底膜起到修复作用[18-19]。有研究显示[20]，在急性肾衰竭的手术治疗后，检测到中性粒细胞明胶酶相关运载蛋白的水平，且在术后的4h明显升高，可能机制是中性粒细胞明胶酶相关运载蛋白对急性、缺血性以及药源相关性中毒导致的肾损伤有保护作用，起到促进肾小管细胞增生与减少肾小管细胞凋亡的效果。过敏性紫癜病情累及多个脏器，尤其会引起肾小球、肾小管以及肾间质的血管炎，导致肾小血管的缺血、变质以及纤维化等情况发生，所以中性粒细胞明胶酶相关运载蛋白水平也会明显升高，因此中性粒细胞明胶酶相关运载蛋白可作为相关标志物。
4血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂
血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂是一种内源性的抑制剂，是所有核细胞产生的非糖基化的13-伴侣的碱性蛋白，能够在所有有核细胞中表达，能够持续性分泌，敏感的反映肾小球滤过功能[21]，是能够反映肾小球滤过率的内源性标志物，有研究报道证实血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂与肾小球率过滤之间呈正双曲线关系[22]，说明血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂在过敏性紫癜患儿肾功能下降时具有早期的诊断意义，且准确性较高，所以血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂可作为相关标志物。
5血管通透因子
血管通透因子最初被认为是一种促细胞分裂素[23]，在刺激下尤其是缺氧情况下，会与血管内皮生长因子受体1或血管内皮生长因子受体2等特殊受体相结合，具有增加血管通透性、促内皮细胞分裂增殖和转移、血管维持生成等作用[24]。有研究证实[25]，发生过敏性紫癜患儿的血管通透因子水平会明显增高，说明肾损伤早期时，血管通透因子水平会随着肾损伤的严重程度增加而增加。所以血管通透因子也可作为相关标志物。
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6基质金属蛋白酶2与基质金属蛋白酶9
基质金属蛋白酶是一种惟一能降解纤维蛋白的酶类，通过分解细胞外基质，达到破坏细胞支架完整性与紧密连接稳固性的目的，从而引起肾小球、肾小管的损伤，基质金属蛋白酶2与基质金属蛋白酶9是金属依赖性蛋白酶超基因家族中最主要的两种[26]。患儿发生过敏性紫癜后，促进了基质金属蛋白酶2基因表达调控水平的增高，从而基质金属蛋白酶2的水平明显增加[27]。基质金属蛋白酶9主要降解Ⅵ型胶原等ECM成分的底物，而Ⅵ型胶原是肾小球与肾小管上皮基底膜的主要成分，所以在过敏性紫癜发生时，基质金属蛋白酶9的水平会明显增高，所以基质金属蛋白酶2与基质金属蛋白酶9均可作为早期肾损伤的相关标志物。
以上几种物质均可作为过敏性紫癜患儿早期肾损伤的敏感指标，为早期过敏性紫癜的诊断及治疗提供了临床依据，血清可溶性血管细胞黏附因子1以及中性粒细胞明胶酶相关运载蛋白在过敏性紫癜发展期间水平会明显增高，可作为有效的诊断早期肾损伤的蛋白标志物，而结缔组织生长因子、血清半胱胺蛋白酶抑制剂C、血管通透因子以及基质金属蛋白酶对早期肾损伤的判断还处于推测阶段，但值得进一步的研究。给予早期干预，从而减少肾脏受到的损害，极大的改善了过敏性紫癜患儿的预后，提高了过敏性紫癜患儿的生存质量。同时分子蛋白水平的诊断方式具有无创、易收集等优点，还可重复检查，更方便于监测疾病的活动性，值得临床进一步的研究。
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论文作者:胡奇峰1,杨云华2通讯作者
论文发表刊物:《航空军医》2016年第9期
论文发表时间:2016/6/23
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