浙江大学附属儿童医院 浙江/杭州310052
摘要：环境污染、食物和饮用水安全等问题，导致癌症患者的增多,延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。植物药紫杉醇是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物,也是全球抗癌药物研究的热点。本文对紫杉醇的药理作用与临床应用进行了研究。
关键词：紫杉醇；药理作用；临床；应用
近年来，环境污染、食物和饮用水安全等问题，导致癌症患者的增多, 癌症给病人和家人带来了肉体和精神上的伤害, 各种抗癌剂的副作用带来的反应使病人在延长生命的同时也饱受副反应之苦，延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。植物药紫杉醇是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物,也是全球抗癌药物研究的热点。
1 .紫杉醇简介
紫杉醇（paclitaxel，商品名Taxol）是从红豆杉科红豆杉属植物中分离出的具有紫杉醇烷独特骨架的二萜类化合物，外观为白色结晶粉末、不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂，是一种具有独特抗癌机制的天然产物。紫杉醇分子式为C47H51NO14，分子量为853.9，化学名：5β 六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R. 苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，为白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，碱性条件下很快分解。
紫杉醇是一种天然的抗肿瘤药，可以通过输液器上直径0.22um的微孔。紫杉醇的药理作用机制是抑制细胞的微管系统，阻断细胞的有丝分裂，从而有效的抑制各种肿瘤细胞的增值复制。同时，紫杉醇能具有特殊的化学结构，体外和体内实验均证实紫杉醇能够抑制VSMC增生、移行和外分泌，抑制炎症反应，从多个层面阻断内膜增生性血管再狭窄的级联过程。紫杉醇高脂溶性的特征使其能快速的通过细胞膜被吸收。紫杉醇具有的独特作用模式，即使是只给予一次的低剂量的量，它也可以发挥长期的抗增殖效果，这已经在抗肿瘤的治疗中得到了证实。
紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴 瘤、脑瘤也都有一定疗效。其药用效果非常显著，从总体上看，在没有一种植物抗癌新药能取代其位置之前，紫杉醇在世界各国均为医院首选的抗肿瘤药物。由于它特异的临床疗效，1992 年被美国FAD 批准为治疗晚期乳腺癌的特效药而上市。
2 紫杉醇的药理作用
紫杉醇作为一种从紫衫树皮中提取的纯天然化合物，其作用于人体肿瘤细胞后，可在细胞内累积，对相关干扰功能产生影响，并中断肿瘤细胞周期，在抑制肿瘤细胞正常分裂上具有明显的作用。与此同时，紫杉醇也是一种复杂的次生代谢产物，可促进病人微管聚合，通过浓度依赖性可逆，将药物聚合至微观上，进而可打破微观蛋白二聚体与微管之间的平衡，可充分发挥抗肿瘤作用。在淋巴瘤、大肠癌、乳腺瘤及卵巢癌治疗中，紫杉醇均可发挥重要的作用。
紫杉醇具有独特的抗癌作用机制，能诱导与促进微管蛋白聚合、微管装备以及微 管稳定，从而阻止肿瘤细胞的生长。微管是真核细胞的一种组成成份，它是由两条类似的多肽(α和β)为单位构成的微管蛋白二聚体形成的。正常情况下，微管与微管蛋白二聚体之间存在 动态平衡，紫杉醇可以使两者之间失去动态平衡，导致细胞在有丝分裂时不能形成 纺锥体和纺锥丝，抑制了细胞的分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。
体外研究表明，紫杉醇浓度依赖性、可逆性地结合到微管上，尤其是结合到N端微管蛋白的β-亚单位上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加聚合的速率与产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇时正常形成的微管屈曲性约大十倍。紫杉醇以1：1的比例结合到微管上，表明药物在微管上只有一个结合部位。
紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，防止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致染色体的断裂，并抑制细胞的复制。紫杉醇改变了细胞有丝分裂过程，使有丝分裂持续时间从0.5h 加到15h，并抑制细胞质分裂。这导致形成多核细胞，这些多核细胞继续回复到G1期，然后试图再次进行有丝分裂，但在有丝分裂中没有阻止细胞(Arresting cells)，在许多细胞中还观察到微核。抑制纺锥体的形成似乎与这种不正常的有丝分裂有关。
体内试验中，紫杉醇对动物移植性肿瘤B16、Lewis肺癌、P388和C38等都有较强的生长抑制。对KB细胞和L1210细胞集落形成的抑制强度超过长春新碱与秋水仙碱。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆在14名患急性髓性或淋巴细胞白血病的病人中，紫杉醇治疗(剂量105mg.m-2)前后，自然死亡的带有DNA链断裂特征的单核细胞之比例，从治疗前的0.4%～16%增加到治疗后的3.4%～45%。人类实体癌(肝癌、乳腺癌和子宫癌)细胞株与紫杉醇一起孵育，也观察到细胞自然死亡。自然死亡的人肝癌或乳腺癌细胞株的百分率，随紫杉醇浓度增加而上升。在白血病和卵巢癌细胞株中，自然死亡似乎与酪氨酸和蛋白激酶C调节的磷酸化有关。
体外低浓度的紫杉醇(小于8. 5 pg/L)阻断细胞周期中期向后期转变，阻止细胞增殖，而不增加微管多 聚体的量或形成微管纺锤体。紫杉醇抑制细胞增殖与阻断细胞分裂中期的程度平行。较高浓度的紫杉醇(大于8.5 pg /L)增加微管多聚体的量，在282 pg/L时，比对照水平高500%， 并导致形成微管的大块纺锤体。白血病细胞与85 pg/L或更大浓度的紫杉醇孵育24 h，使 40%的细胞收缩，染色体浓缩。
chiff等证实了紫杉醇具有独特的抗癌机制，是新型抗微管药物,微管是真核细胞的一种细胞内成分，正常情况下，微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇可使其失去动态平衡，紫杉醇作用于细胞微管，通过促进诱导和稳定微管蛋白聚合，抑制其解聚，使维管束难与微管组织中心相互连接，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，将细胞周期阻断于G2和M期，抑制细胞有丝分裂，使癌细胞无法继续分裂而死亡。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。紫杉醇除作用于微管系统外，实验证明紫杉醇还作用于酶系统，调节的凋亡信号传递。紫杉醇可诱导bcl-2磷酸化，使肿瘤细胞失去抗凋亡能力。进一步的研究发现紫杉醇还可通过作用于巨噬细胞，导致癌坏死因子，进而调节体内的免疫功能。
3.紫杉醇的临床应用
紫杉醇为广谱抗癌药, 可广泛应用于肺鳞癌、 肺腺癌、乳腺癌、睾丸胚胎癌、卵巢癌、恶性胸腺癌、胆囊癌、食道癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、膀胱癌、生殖细胞癌、头颈癌的治疗。特别是用于晚期卵巢癌的治疗。 其中，紫杉醇对乳腺癌、肺癌、胃癌有较好的作用，特别是晚期卵巢癌的治疗。 目前我国用其治疗卵巢癌的病例数已超过几百例。
（1）卵巢癌。1992年紫杉醇首次被FDA批准用于卵巢癌的治疗。孙燕等报道用紫杉醇治疗卵巢癌，以150-175mg/m2,每3-4周重复，总有效率为40%。妇科肿瘤组研究了顺铂与紫杉醇联合化疗晚期卵巢癌减瘤术后的疗效，应用紫杉醇135mg/m2，顺铂75mg/m2，24小时静滴，每3-4周重复，结果显示，有效率为77%，其疗效显著。非对照的研究表明，每3～4周持续静脉滴注紫杉醇110～300mg.m-2，3，24或96h，可使16%～48%的卵巢癌病人或20%～61.5%的转移性乳腺癌病人获得完全或部分有效。382名以往治疗过的卵巢癌病人，每3周用紫杉醇135mg或175mg.m-2，静脉滴注3h或24h，持续10～94周治疗的有效率，在接受24h静脉滴注的病人中为19%，在3h静脉滴注的病人中为16%。652名可评价的卵巢癌病人，每3周用紫杉醇135mg.m-224h静脉滴注，中位存活时间为9个月，一年存活率为37%。
（2）食管癌。Kelsen等对42名晚期食管癌患者进行评价，其中原发部位和转移部位缓解者有12名(29%)；腺癌和鳞状上皮细胞癌患者根据组织亚型而定的应答率相似，前者为30%(9/30)，后者25%(3/12)；中位应答持续时间为9周。Forasfiere等对30名头颈部癌患者进行试验，其中2名有完全应答，10名有部分应答，10名病情稳定。其中2名完全应答者，持续时间分别是3.5个月和14.4个月。
（3）乳腺癌。1991年Holmes首次报道了紫杉醇对乳腺癌具有良好的治疗效果。有研究显示，紫单药杉醇用于治疗以前经治疗过的复发与转移性的乳腺癌，有效率为32%-62%。CALGB-9344、NSABPB-28研究显示：在乳腺癌辅助治疗中，用AC（ADM,CTX）方案4周期与阿霉素、环磷酰胺4周期后，再用4个周期紫杉醇单药随机临床研究均证实加用紫杉醇可以提高5年无肿瘤生存率。CALGB-9 741与AGO研究显示，使用紫杉醇治疗乳腺癌高剂量密度的2周方案比常规3周方案可以提高4年的无肿瘤生存和总生存率。9908SICOG研究显示，使用顺铂、紫杉醇、表柔比星每周方案12周期与6周期对照治疗晚期乳腺癌，结果缓解率分别为75%、47%；中位生存期46个月和36个月。含紫杉醇的方案治疗晚期乳腺癌疗效达60.17%。上述结果均显示，紫杉醇用于治疗乳腺癌具有较好的疗效，取得满意的结果。
（4）非小细胞肺癌。2004年ASCO报告使用含有紫杉醇和卡铂标准方案进行IB期非小细胞肺癌的术后辅助治疗，可以延长患者的无肿瘤生存时间。对于晚期非小细胞肺癌患者使用单药紫杉醇治疗与最佳支持治疗比较，证实可以降低死亡风险32%，延长患者的生存，同时提高生活质量。国内报道使用紫杉醇治疗非小细胞肺癌的研究也较多，有报道，通过实验观察紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌，结果显示，中位缓解期为5个月，总有效率45.98%，说明含有紫杉醇方案在治疗晚期非小细胞肺癌有较高的有效率。紫杉醇还可以和放疗同步治疗非小细胞肺癌，黄荣和等通过观察放疗加紫杉醇化疗治疗中晚期非小细胞肺癌，结果显示，放疗加紫杉醇化疗治疗非小细胞肺癌能提高疗效，无严重的并发症。
紫杉醇在抗肿瘤中产生的心脏毒性轻微，且可逆转。但是支架局部药物释放达到的全身血药浓度远远低于治疗肿瘤达到的血药浓度，因此未见引起严重副作用的相关报道。
总之，紫杉醇为作用机制新颖的抗肿瘤药物，临床研究表明其对卵巢癌、乳腺癌、食道癌、头颈部鳞状细胞癌等多种肿瘤有效，因此为广谱抗肿瘤药。但紫杉醇临床应用的某些方面有待继续研究，包括与其它抗肿瘤药物的联合用药、最佳治疗方案、输注时间、耐受性等。
参考文献
[1]石泽；紫杉醇治疗恶性肿瘤临床应用与护理[J].心理医生；2016年7期
[2]赵晶;东北红豆杉细胞培养高效提取紫杉醇技术体系研究[D];吉林大学;2014年
[3]黎亮;多西紫杉醇联合顺铂新辅助化疗对食管癌疗效分析[J];现代仪器与医疗;2014年04期
论文作者:丁清
论文发表刊物:《医师在线》2017年3月上第5期
论文发表时间:2017/5/12
标签：紫杉醇论文; 微管论文; 细胞论文; 乳腺癌论文; 肺癌论文; 抑制论文; 晚期论文; 《医师在线》2017年3月上第5期论文;