（吉林大学口腔医院 吉林长春 130021）
【摘要】十九世纪后期以来，国外广泛而深入地开展了稀土在医药方面的研究。1949年英国、澳大利亚、日本等国先后收载草酸铈进入药典，用于治疗晕动症和妊娠呕吐。六十年代后，陆续发现稀土化合物具有一系列特殊的药效，是钙离子拮抗剂，可广泛用于治疗烧伤、皮肤病、血栓病等，展现出广阔的应用前景。稀土化合物可以通过改变细胞膜的流动性、通透性、细胞膜表面ATP 酶活性、细胞内外离子交换以及细胞有丝分裂、DNA 合成等多种途径，对细胞生长产生不同影响。目前稀土化合物作为药物使用的临床实验和有关机制仍是国内外学者非常重视的研究领域。稀土元素是一组金属元素的简称，包括镧系元素及化学性质与其相近的钪和钇2种元素。镧作为稀土元素中的一种，已被研究出对口腔防龋，抑菌方面有明显效果。本文对镧在口腔正畸学领域内的应用研究进展做一综述。
【关键词】镧；防龋；抑菌；毒性
【中图分类号】R78 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）02-0014-03
稀土元素在元素周期表中属第Ⅲ副族的一组元素。在钪分族第57号元素镧的位置上，另外还有14个元素，这些元素称为镧系元素。单质体呈现银白色金属光泽，具有真金属特有的结构，其化合物大部分以Ⅲ价为主，化学性质彼此具有相似的特征。镧为稀土元素中的一种，具有提高玻璃的性能等，在工业上被广泛应用，可是，在口腔医学领域的应用还比较局限。近年来的研究发现，镧有防龋作用，主要通过两种方式，一种是与牙釉质发生反应，另一种是对细菌的直接抑制作用。动物毒性实验证明La对机体的毒性小，是安全性较高的一种物质。
1.稀土的生物安全性
研究表明，较高剂量的硝酸镧的直接损伤可使小鼠心脏脂质过氧化加强，清除自由基的能力下降；而较低剂量时，对小鼠心脏自由基的生成和清除无影响。最近有研究证：20.0mg/kg硝酸镧长期作用，对大鼠肝脏的结构有一定损害，但沉积于肝脏的镧可逐渐排出体外。血稀土负荷水平与居民健康状况关系的研究表明：稀土暴露组与空白对照组相比，肺活量、甘油三酯、胆固醇、GPT、GOT、HBsAg、肝B超、手脚部皮肤变化、心电图、尿素氮等检测结果差别无统计意义，提示在这种低剂量长期暴露的情况下，稀土还不足以对呼吸系统，脂质代谢，肝、心、肾功能及皮肤产生不良影响。
2.稀土的广谱抗菌能力、抗病毒作用和抗炎作用
稀土具有抗炎和杀菌作用已多次被报道和肯定：1960年就有报道稀土化合物有抗炎作用。并且混合稀土与四环素类抗生素金霉素、土霉素之间存在着较好的协同作用，可相互增强各自的抗菌活性。此外，稀土较易形成三元配合物，易溶于水，对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等的抑制作用强，对白色念珠菌和新型隐球菌的抑菌效果优于青霉素、氯霉素。硝酸铈可抑制革兰阴性、革兰阳性细菌甚至霉菌，单独应用于早期治疗烧伤创面，一般不会继发感染，短期治愈；对于已有感染的晚期创面，敷用3～5次，细菌培养可以转阴。
3.稀土元素镧的防龋作用
正畸患者矫治器的使用造成患者自洁能力下降，导致菌斑附着与滞留。同时，各种矫治器的戴入改变了口腔内微生态环境，使牙菌斑内微生物平衡失调，促进了致病菌(如变形链球菌、乳酸杆菌)过度增殖而成为致病性菌斑，正畸患者龈上菌斑的pH值明显下降，菌斑中的碳水化合物含量明显增高，钙、磷含量下降。因此，细菌是导致牙釉质脱矿和牙龈炎症的直接原因。
3.1 与釉质表面的相互作用
龋齿的发生，认为是牙釉质晶体的酸溶解现象， 提高牙面的耐酸性已成为预防龋齿的一种手段。已知， 构成牙齿主要成份的羟磷灰石，是非常容易发生化学置换反应的结晶体，化学元素周期表中1/3的元素可同磷灰石晶体进行置换反应， 如氟化物与羟磷灰石反应生成抗酸力强的氟磷灰石已为大家所知。氟素向釉质进入的时间表明，氟浓度高，进入快，不同浓度的氟所要达到置换平衡状态的时间也有差异。而La同氟一样，有着相似的情况。一般离子置换反应，在结晶化学上， 根据离子的价数、电荷分布、离子直径、分子的大小、离子的对称性和极性等等而决定。估计牙面的Ca在分子组成、比例大小、离子半径等有同La相近似的性质而有可能发生置换反应。Arnold认为，从磷灰石的一个单位断面来看，仅在结晶钙内特定的位置进行置换， 也就是在4个柱状位置上的Ca+千同La+发生置换。那样的置换，从X线衍射图表明，仍保持六方形的磷灰石晶体结构。
La向牙面釉质渗透La，发生置换反应，使Ca在醋酸液中的溶出量下降，在牙面有反应生成均一的磷酸澜复合物覆盖，因而具抗酸性，如同F、Sr、Sn等元素与牙釉质的狸磷灰石所发生的反应一样。森胁报告， Sn在牙面形成具有耐酸性强而难溶的磷酸锡化合物，使牙齿的物理化学性能得到提高。
镧是近年来被发现与氟化物有相似之处的一种稀土元素，经镧液处理的牙釉面钙含量下降，镧含量上升。根据晶体动力学及结构化学的有关定律可知，镧离子与钙离子相比电荷数多且对大多数酸性配位基团有更强大的亲和力。研究证实，镧可与釉质磷灰石晶体中的钙离子进行置换反应，生成抗酸力强的镧磷灰石，从而促进釉质再矿化，提高牙釉质抗酸性[19]，且镧的毒性比氟小，因而镧的防龋功能越来越多地应用于临床中。
镧和铈是原子半径较大的阳离子，其阻止细菌粘附的机理可能是由于镧和铈离子半径与钙相似，可置换钙离子而影响钙桥的形成，从而影响细菌的粘附及菌斑的形成。有研究发现氟化镧对变形链球的最低抑菌浓度为0.25%，说明氯化镧不仅被一些学者认为有可能作用于牙釉质表层，渗入表层牙釉质并与釉质内Ca2发生离子交换反应而生成较羟磷灰石更稳定的抗酸性磷酸镧保护层，而且还有对变形链球菌直接抑菌作用。铈也是一种稀土元素。实验表明硝酸铈对变形链球菌有直接的抑菌作用。
运用酸性凝胶化学致龋，测定各标本的表层下釉质脱矿区10、25、50、75、100、125、150、200、250、300、350μm 处显微硬度值，结果显示镧处理组的硬度值高于对照组。镧的作用主要是通过取代羟磷灰石晶体中的钙实现的，新形成的磷酸镧复合物覆盖在牙齿表面，提高了釉质的抗酸能力；另一方面，钙被置换出来，提高了釉质的饱和度，也可阻止脱矿的进程。[1]镧增强牙釉质的抵抗力的能力强于钙和氟。一方面，斓可与釉质中的钙发生置换反应，形成含斓化合物，根据晶体化学理论，它们比含钙的经基磷灰石更加耐酸：另一方面，斓与钙置换反应的发生使得牙齿外环境中钙离子的浓度迅速上升。根据文献报道当La3+浓度在1.5g/L以上时，24h后可取代釉质表面HAP中的20%～26%的Ca2+。[2]王小平对与浓度为1g/L的LaCl3反应后的牙釉质进行了能谱分析，认为反应深度可达到釉质表层下40μm。此时釉质外环境中Ca2+的饱和度增加， 阻止牙齿进一步脱钙。
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王小平等用斓、氟溶液预处理牙齿，然后置于脱矿液中，测定钙的溶出量，发现斓处理组钙的溶出量多于氟处理组，少于对照组。[4]经含La3+溶液预处理后釉质表面Ca2+明显减少而La3+显著增加，表明有La3+与Ca2+的交换反应发生。
3.2 对口腔细菌的抑制作用
迄今的研究表明，与粘附关系最为密切的因素是菌体表面蛋白和GTF。因此，有实验选择了粘附性和GTF活性这两个实验观察三种元素的体外抗龋作用实验结果表现，镧和铈有较强地抑制变形链球菌葡糖基转移酶活性的作用，且抑制率要大于氟；同时它们也具有对口腔主要致龋菌粘附于试管壁的抑制作用。实验发现作为过渡金属元素的镧和铈对GTF具有抑制作用，并大于氟。结合这些实验结果，可推测GTF是一种需金属离子激活的金属酶。这样，氟的抑制作用可解释为氟优先与金属离子结合而竞争性抑制酶活性。而镧和铈由于是带较大正电荷的三价金属离子，且它们的原子半径较大，因此一旦与酶活性中心结合后，很可能使其电荷性和构型发生变化而产生抑制作用。总之，镧和铈除了有增强牙釉质的抗酸作用外，实验证明它们还有一定的抑制葡糖基转移酶和抑制主要致龋菌粘附的作用。
有研究发现氯化澜对变形链球菌的最低抑菌浓度为0.25%，说明氯化斓不仅有可能作用于牙釉质表层，渗人表层牙釉质并与釉质内Ca2+发生离子交换反应而生成较经磷灰石更稳定的抗酸性磷酸斓保护层，而且还有对变形链球菌直接抑菌作用。尤其对儿童防龋有一定的前景。
有实验选择了粘附性和GTF活性这两个实验观察三种元素的体外抗龋作用。此实验结果表现，镧和铈有较强地抑制变形链球菌葡糖基转移酶活性的作用，且抑制率要大于氟；同时它们也具有对口腔主要致龋菌粘附于试管壁的抑制作用。尽管其它一些深入的实验如产酸性等尚未进行。多数学者都发现氟对葡糖基转移酶活性有抑制作用。其抑制一般有两种解释，一种是氟对酶活性有直接抑制作用；另一种是氟对酶活性有间接抑制作用，即氟能减少细胞对葡萄糖的摄入，间接影响多糖的合成。但也有学者发现葡糖基和果糖基转移酶均对氟不敏感，Schachtele曾发现变链菌6715菌株部分提纯的GTF的作用不受500μg/ml NaF的干扰。
王小平研究氯化镧对口腔内8种致病细菌金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、变形链球菌、伴放线嗜血杆菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌及临床分离菌株表皮葡萄球菌、肺炎链球菌的抑制作用，结果显示氯化镧对Pg、Fn、乙型溶血性链球菌、变形链球菌抑制作用较强，浓度为1533Lg/ml时即显著抑制细菌生长；对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、Aa也有抑制作用。[5]镧和铈有较强地抑制变形链球菌葡糖基转移酶活性的作用，且抑制率要大于氟；同时它们也具有对口腔主要致龋菌粘附于试管壁的抑制作用。其抑制一般有两种解释，一种是氟对酶活性有直接抑制作用；另一种是氟对酶活性有间接抑制作用，即氟能减少细胞对葡萄糖的摄入，间接影响多糖的合成。[6]
朱耿辉等研究发现添加5%氯化镧的复合树脂粘结剂表现出显著的抑制变链生长作用，提示其具有一定的研究潜力。La能提高唾液SIgA、IgG含量，以及淀粉酶的含量，提高口腔免疫力。镧有较强地抑制变形链球菌葡糖基转移酶活性的作用，且抑制率要大于氟; 同时它也具有对口腔主要致龋菌粘附于试管壁的抑制作用。有研究证明，加入漱口水中的La，500×10-6mmol/L的La3+含量是最低有效防龋浓度，La还可以抑制牙根面牙骨质的脱矿，进一步证明La不仅可以防止釉质龋还可以防止根面龋的发生。王小平等人研究证实，与青霉素和甲硝唑对比实验，氯化镧对口腔8种致病菌（金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、变形链球菌、伴放线嗜血杆菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌及临床分离菌株表皮葡萄球菌、肺炎链球菌）有抑制作用，但是对不同种细菌的抑菌浓度有所区别。氯化镧的浓度在3066Lg/ml时，变形链球菌即可被抑制或杀死。陈晖等于体外实验也证实，0.25%( 约为2500Lg/ml)的氯化镧、硝酸铈对变形链球菌有抑制作用。
4.镧的毒性
已有研究发现某些稀土化合物及稀土配合物具有抗菌、镇痛、抑癌等作用，有些已应用于医药卫生领域。镧在稀土元素中毒性最低，药用安全。
研究显示LaCl3的LD50是2～2.5g/kg，给药后24小时至3天导致死亡。与氟比较(MLD 28～35mg/kg)安全性相对较高。La不是通过血液进入牙齿，而是通过与牙齿的直接接触进入牙内。股骨中未见La的存留，心、肺，脾对镧的蓄积较肾、脑、血液为高， 而肝脏蓄积最低。李江等观察了高于防龋有效浓度(500ppm)4倍(0.2%，约为2000Lg/ml)、20倍(1%，约为10000Lg/ml)的镧溶液对小鼠颊粘膜及急性全身毒性作用，发现涂药后小鼠无全身急性中毒反应，组织学观察显示小鼠颊粘膜无明显毒性病理改变，提示适宜浓度的镧盐用于口腔是安全的。Dai等报道低浓度(015～210mmol/L)LaCl3对人类骨髓细胞无抑制作用，对正常骨髓红细胞始祖细胞也无明显抑制作用。张玉梅等研究亦表明镧羟磷灰石无细胞毒性作用。
5.展望
对口腔材料性能的影响稀土元素具有多种优良的理化性能，属于低毒物质，近年来，越来越多的研究开始关注稀土元素对口腔材料性能的影响。其中，在乙酸钙、β-甘油磷酸钙与硝酸镧电解液中，采用微弧氧化方法在纯钛表面制备含有HA的涂层。在乙酸钙-磷酸二氢钙电解液中添加硝酸镧，对纯钛进行微弧氧化处理，发现电解液中添加镧可降低膜层厚度，增加膜层孔洞尺寸，抑制锐钛矿向金红石型转变，并在微弧氧化过程中具有促进HA形成的作用。
人类对稀土元素在口腔医学领域的应用进行了广泛的研究并取得了一定成果，比如发现：（1）稀土元素可改善牙科修复材料的性能，增加其美观程度；（2）稀土元素调节人体硬骨组织的代谢，促进骨和牙的形成和再造；（3）稀土元素具有抗菌、拮抗内毒素和抑制炎症因子的作用，进而防治牙周病的发生；（4）稀土元素通过和钙离子发生置换反应，生成抗酸能力强的稀土元素磷灰石，从而防止龋齿的发生。但在稀土元素改善口腔修复材料的作用机制及其抑菌、抗炎微观机制方面的研究才刚刚起步。由于口腔结构及其功能的复杂性，外源稀土元素进入后发生作用的机制有待进一步研究，以期为稀土元素在口腔医学领域的应用提供更多的实验依据。
【参考文献】
[1] 刘大力，王小平，袁诗芬.镧、钙、氟对釉质脱矿的影响—显微硬度测定.口腔医学纵横杂志，2001，5（17）：109-110.
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[5] 王小平，王晓冬，李鸣宇，周曾同.氯化镧对口腔内八种致病细菌的抑制作用.现代口腔医学杂志，2006，20（1）:66-68.
[6] 李鸣宇，张伟国，刘正镧.铈、氟对葡糖基转移酶和口腔主要致龋菌粘附的影响.上海口腔医学，1998，3（7）：133-135.
论文作者:牟胤赫,姚金丹,盖立婷,吴梓齐,徐山山
论文发表刊物:《心理医生》2015年1月第2期供稿
论文发表时间:2015/9/28
标签：釉质论文; 作用论文; 抑制论文; 稀土元素论文; 链球菌论文; 磷灰石论文; 稀土论文; 《心理医生》2015年1月第2期供稿论文;