青海大学研究生院 西宁 810016
摘要：肾上腺皮质癌是原发于肾上腺皮质的恶心肿瘤，恶性程度高，侵袭性强死亡率高，早期临床诊断困难，并且是一个多因素、多基因作用的复杂过程，其发生、发展及恶性程度与癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相关。miRNA参与了细胞的增殖、分化、凋亡及侵袭等，与恶性肿瘤发生、发展密切相关，尤其是mi-R205的表达情况与肾上腺皮质癌关系密切。现就miR-205与肾上腺皮质癌的研究进展作一综述。
关键词：肾上腺皮质癌；miR-205；miRNA；恶性肿瘤
Abstract：Adrenal cortical carcinoma is primary adrenocortical cancer，malignant degree is high，the aggressive strong high mortality rate，early clinical diagnosis is difficult，and is a complex process of multiple factors and multiple genes，its occurrence，development and malignant degree and the activation of oncogenes and the inactivation of tumor suppressor genes are closely related.Micrornas involved in cell proliferation，differentiation，apoptosis，and invasion，is closely related to the malignant tumor occurrence and development，especially the mi - R205 closely associated with adrenocortical carcinoma.MiR - 205 and summarizes the research progress of adrenal cortical carcinoma.
Key words：adrenal cortical carcinoma
肾上腺皮质癌（adrenal cortical carcinoma，ACC）是来源于肾上腺皮质细胞的恶性上皮性肿瘤，ACC临床罕见，占恶性肿瘤的0.02%。恶性程度高，侵袭性强。早期临床诊断困难，约有30%-85%的患者诊断时已有远处转移，其中大部分生存时间不超过1年。发病率低，年发病率为1-2/100万人[1]。因此临床上观察其发生发展过程非常困难，也很难获得新鲜的、不同时期的组织标本。克隆研究显示基因改变在肾上腺皮质肿瘤发生中具有重要作用，已发现不同位点或染色体区域及基因与的发生有关。ACC的分子机理未明，可能与抑癌基因的失活（TP53、Men1等）、原癌基因（Gas、Ras、ACTH受体缺失以及生长因子IGF-2的过度表达有关。因此进一步研究其发病的分子机制，发现更为有效的分子水平诊断、治疗靶点，对肾上腺皮质癌的诊断、治疗及预后显得尤为重要。Micro-RNA在ACC中的作用也正受到人们的关注，有学者通过构建真核表达载体[2]证明miR-205在肾上腺皮质癌中异常表达，且在肾上腺皮质癌的发生、发展及预后中充当着重要的角色。
1.肾上腺皮质癌的研究现状
肾上腺皮质癌（ACC，全名为肾上腺皮质细胞的恶性上皮性肿瘤，是一种少见的内分泌恶性肿瘤年发病率为1-2/100万人，约40%在诊断时已远处转移，最常见肺、肝、腹膜后淋巴结和骨，并可经肾静脉和下腔静脉形成瘤栓[3]。肾上腺皮质癌的组织结构与形态和正常肾上腺皮质相似，良恶性鉴别困难，有时需结合临床表现、大体、镜下组织形态学和免疫组化（Ki/Cyclin E67）综合判断。2004年WHO推荐采用改良的Weiss提出的肾上腺皮质良、恶性肿瘤的9项组织学鉴别标准[4]①核异型性大小；②核分裂指数≥5/50HP；③不典型核分裂；④透明细胞占全部细胞≤25%⑤肿瘤细胞呈弥漫性分布；⑥肿瘤坏死；⑦静脉浸润；⑧窦状样结构浸润；⑨包膜浸润。该系统将9个组织学标准各赋1值分，分数大于3分则被分类为恶性。不常见的肾上腺皮质癌亚型包括：嗜酸细胞性肾上腺皮质癌、粘液样型肾上腺皮质癌、肾上腺癌肉瘤。由于肾上腺皮质癌常常表达多种耐化学药物基因，化疗效果很差，对放疗也不敏感，放化疗对肿瘤病人的治疗和改善生存率没有明显效果，目前主要的治疗方法为手术切除，放化疗主要为术后病人的辅助治疗，或不能耐受手术病人的治疗，而的肾上腺皮质癌的病人诊断时已有远处转移，对于无功能性肾上腺皮质癌诊断时远处转移率更高，很多病人诊断时，已失去了手术机会。因此，为了尽早鉴别肾上腺良恶性肿瘤，早期诊断和治疗肾上腺皮质癌，非常有必要从分子水平上去肾上腺皮质癌进行研究，为临床诊断、治疗及判断预后提供理论依据。
2.miR-205与肿瘤的关系
micro RNA（miRNA）是一类生物体内参与转录后基因调控的非编蛋白质单链小分子 RNA，研究表明，miRNA与靶基因mRNA的 3＇UTR 部分或完全结合，引起靶 mRNA的降解或翻译抑制，从而调控人体内30%以上的基因表达[5-6]。miRNA失调不仅具有组织特异性，而且同一不同亚型对肿瘤作用也不尽相同。在肿瘤中失调的根本机制目前尚不是很明确；Deng[7]等认为转录水平的失调、遗传学的改变、突变、DNA拷贝数的改变及miRNA合成机制的缺陷，其中一项或更有可能其几项共同促使了人类肿瘤中的失调。MiR-205作为miRNA家族中重要的一员，与肿瘤的发生、发展也有密切的联系。最近有研究表明：体外和体内实验都证实了miR-205作为抑制黑色素瘤细胞迁移的一个关键因素[8-9]。在人类胶质母细胞瘤中，MiR-205通过靶向VEGF-A而发挥肿瘤抑制基因的作用。在erbB2的过度表达的乳腺癌上皮细胞中miR-205的下调是erbB2诱导乳腺癌的发生必不可少的，miR-205有可能成为erbB2阳性的乳腺癌新的重要的替代治疗靶点[10]，ER/PR/HER2均为阴性的乳腺癌中miR-205和miR-342205表达显着下降。miR-205和miR-342205可作为潜在的生物标志物用于ER/PR/HER2均为阴性乳腺癌的诊断。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆从上述研究表明，miR-205对乳腺癌诊断和治疗中都具有重要意义。miR-205在前列腺癌中通过转录激活抑癌基因发挥抑癌作用。miR-205通过特定的激活肿瘤抑制基因（如IL24、IL32）或其他失调基因有可能成为治疗前列腺癌的一种新方法。在人类前列腺中miR-205通过使上皮细胞向间质细胞转化而发挥肿瘤抑制作用，从而减少细胞迁移、侵袭，通过下调的蛋白激酶CE的表达至少是它的作用机制之一。这些都表明与肿瘤的发生、发展中，存在密切的联系。
3.miR-205与肾上腺皮质癌的关系
到目前为止，与肾上腺皮质癌之间的研究国内外还未见有报道。我国吴义高[11]等人通过构建了miR-205真核表达载体及合成miR-205反义核苷酸，调控 SW-13细胞中miR-205表达，证明miR-205过表达明显抑制SW-13细胞的增殖，而miR-205低表达则促进SW-13细胞的增殖。miR-205 具有抑制SW-13细胞的增殖、侵袭能力，促进其凋亡改变等多重作用，有可能成为鉴别ACC和良性肾上腺皮质腺瘤的一个分子标志，进而 miR-205可能成为ACC生物治疗靶 点提供依据。故miR-205在肾上腺皮质癌中有可能起抑癌基因的作用。肖戈等人[12]通过真核载体的构建证明在miR-205肾上腺皮质癌中发挥抑癌基因的作用。肾上腺皮质癌组织中PCAF、VEGF-A及E2F1的表达水平与miR-205表达呈负相关，E-cadherin的表达水平与miR-205表达呈正相关，miR-205可能通过PCAF、VEGF-A、E2F1及E-cadherin来发挥抑癌作用。
4、小结与展望
目前肾上腺皮质癌的发病率较低，与之相关的研究较少，同时肿瘤的发生发展是一个动态过程，通过相关研究表明miR-205基因的表达在肾上腺皮质癌的发生、发展过程中起重要作用。目前对miR-205的研究还处于探索阶段，还需在肾上腺皮质癌较大样本中进行验证及在临床试验中进行有效性评估，以期寻找到更有利于肾上腺皮质癌早期诊断及实现个体化治疗的抑癌基因，总之，进一步研究抑癌基因将有助于推进肿瘤研究，为临床诊断和治疗提供新的方向和思路。
参考文献：
[1]《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2014版》那彦群；563-569
[2]Wu G，miR-205 inhibit adrenal cortical carcinoma in vivo study[J].Cancer Res Prev Treat，2014，Vo1.41，No.7
[3]Shahana Majid，Altaf A.Dar，Sharanjot Saini，et al，MicroRNA-205-directed transcriptional activation of tumor suppressor genes in prostate cancer[J].Cancer，2010，116（24）：5637-5649.
[4] Friedman RC，Farh KK，Burge CB，et al.Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs[J].Genome Res，2009，19：92-1 O5.
[5] Iwai N，Naraba H.Polymorphisms in human premicroRNAs[J].Biochem Biophys Res Commun，2005，331（4）：1439-1444.
[6] Duan R，Pak C，Jin P，et al.Single nucleotide polymorphism associated with mature miR-125a alters the processing of pri-microRNA[刀.Hum Mol Genet，2007，16（9）：1124-1131.
[7] Wu H，Zhu S，Mo YY Suppression of cell growth and invasion by miR-205 in breast cancer[J]，Cell Res.2009 Apri1：19（4）：439-448.
[8]王伟，李覃，李辉，等.膀肤癌组织miR-34a表达及其生物学意义的探讨「J].中华肿瘤防治杂志，2012，19（5）：335-339.
[9]郭跃辉，姜斌.肿瘤细胞miR-145表达生物学意义的研究现状[LJ].中华肿瘤防治杂志，2012，19（41：317-320.
[10] Bhatnagar N，Li X，Padi S K，et al.Downregulation of miR-205 and miR-31 confers resistance to chemotherapy-induced apoptosis in prostate cancer cells[J].Cell Death Dis，2010，l：e 105.
[11] Xu Y，Brenn T，Brown E R，et al.Differential expression of microRNAs during melanoma progression：miR-200c，miR-205 and miR-211 are downregulated in melanoma and act as tumour suppressors[J].Br J Cancer，2012，106（3）：553-561.
[12] Lee Y，Ahn C，Han J，et al.The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing[J].Nature，2003，425（6956）：415-419.
[13]Lee Y，Jeon K，Lee J T，et al.MicroRNA maturation：stepwise processing and subcellular localization[J].EMBO J，2002，21（17）：4663-4670.
[14]Wu YG，Xiao G，Xu WQ，et a1.Construction and identification of eukaryotic expression vector of human miR-205[J].Shandong Yi Yao，2012，52（44）：20-2，cover 2.
[15] Allolio B，Hahner S，Weismann D，et al.Management of adrenocortical carcinoma[J].Clin Endocrinol（Oxo，2004，60（3）273-87.
论文作者:谢辉,王健
论文发表刊物:《健康世界》2016年第8期
论文发表时间:2016/7/9
标签：肾上腺论文; 皮质论文; 肿瘤论文; 基因论文; 细胞论文; 作用论文; 发生论文; 《健康世界》2016年第8期论文;