（牡丹江医药有限公司 157000）
摘要：甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂，竞争性抑制二氢叶酸还原酶影响叶酸代谢，从而抑制DNA、RNA合成。主要用于急性淋巴细胞白血病和绒毛膜上皮癌，对骨肉瘤，乳腺癌，膀胱癌，睾丸肿瘤，头颈部癌等也有效。甲氨蝶呤药物主要副作用为对消化道黏膜损害，骨髓抑制，少数会影响肝、肾功能。甲氨蝶呤的毒性在肾功能不全的患者比肾功能正常的患者有相当程度的增高。这是直接由于甲氨蝶呤清除降低，机体暴露于甲氨蝶呤的时间延长。采用几种救援剂以防治甲氨蝶呤对肾功能衰竭患者的毒性作用。
关键词：甲氨蝶呤药物；药物动力学；肾毒性作用
甲氨蝶呤已成为最常用的抗肿瘤药，它在滋养层绒毛膜癌，急性淋巴细胞白血病，乳腺癌，头部和颈部鳞状细胞癌，成骨肉瘤和非霍奇金淋巴瘤的联合化疗中，是极为有效的组分。该药在脑脊膜白血病和脑脊膜癌的鞘内化疗中亦起主要作用[1]。甲氨蝶呤慢性、低剂量可引起肝硬化，而大剂量的系统治疗方案可导致肾中毒性急性肾衰（ARF）。
1 作用机制
甲氨蝶呤的结构与叶酸类似，其不同于叶酸的结构，主要在于蝶呤环上的羟基被4-氨基取代，且在N10位置上有甲基。甲氨蝶呤可竞争性与二氢叶酸还原酶结合，二氢叶酸还原酶负责转换叶酸成为还原叶酸辅因子。还原的叶酸对1-碳单位的代谢转运是必须的。1-碳单位是胸腺嘧啶核苷酸和次黄嘌呤核苷酸从头合成所必须的，而次黄嘌呤苷酸是DNA和RNA合成所必须的嘌呤前体。因此该药是高度细胞周期依赖性药物，主要作用于DNA合成中。
2药物动力学
通过静脉注射用药，甲氨蝶呤在血浆中消失是3相性的，半衰期分别是0.75h，2.0～3.5h和10.5～27.0h。甲氨蝶呤在间隙液如，脑脊液、胸膜腔和腹膜腔中分布缓慢。大部分静脉给予的甲氨蝶呤都排泄至尿液中。6h排泄41%，24h可排泄90％，给予大剂量时，药物不仅从肾小球滤过，也通过肾小管细胞分泌。由于该药是三羧基弱酸，尿液中溶解的甲氨蝶呤可直接影响pH值，当其浓度超过2×10-3克分子，将在酸性尿液中沉淀，但它在pH值为7的溶液中溶解度可增加10倍[2]。
2.1.给药剂量
目前系统使用甲氨蝶呤的基础治疗方案有二种：①常规低剂量（5～60mg／m2），无需救援剂；②大剂量（200～30 000mg／m2），其毒性作用需枸橼酸盐因子救援。在大剂量使用甲氨蝶呤中毒死亡的患者，保守地估计有20%存在肾功能衰竭。
2.2甲氨蝶呤肾毒性的发病机制
该药物诱导的肾毒性准确发病机制尚不清楚，目前至少有3种假说。第1种假说认为，甲氨蝶呤或其代谢产物沉积于肾小管，引起阻塞性肾病。第2种，甲氨蝶呤直接影响肾小管细胞，改变上皮细胞的再生和阴离子通道，以及因肾小球滤过率继发性反馈性降低而招致的其他代谢过程的改变。第3种，甲氨蝶呤直接影响肾小球灌注而引起肾小球滤过率下降。
2.2.1肾小管沉淀
当尿pH值降低，甲氨蝶呤解离减少，因而易于产生沉淀。当pH值变动时，甲氨蝶呤溶解度不同。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆总之，当pH值是6.9或大于5.7时，甲氨蝶呤溶解度可增大2～10倍。甲氨蝶呤在尿中溶解度大于水中，甲氨蝶呤溶解度随pH值的改变是导致肾功能紊乱的发病机制，因为它在尿中浓度极高，达超饱和状态。临床研究指出，在大剂量使用甲氨蝶呤前，如未进行尿液碱化和充分水化治疗，成年患者有47％会出现肾毒性[3]。对伴有肾功能衰竭的死亡患者进行肾解剖，发现肾充血和肾小管无定形沉淀。可用兔荧光素抗甲氨蝶呤抗体鉴定，其沉淀中含有甲氨蝶呤。自从使用碱化及水化疗法后，肾毒性发生率明显下降，这一改变是由于防止了甲氨蝶呤在肾小管的沉淀。即使不用碱化疗法，仅用水化疗法其肾毒性发生率亦会降低。因而充分水化应是大剂量甲氨蝶呤治疗方案的重要组分，它不改变甲氨蝶呤的排泄。
2.2.2甲氨蝶呤的转运
目前已研究了肾小管以活性及非活性形式对甲氨蝶呤的转运。尽管存在种属特异性，但甲氨蝶呤可以在肾小管细胞分泌和重吸收。肾小管排泌甲氨蝶呤是一饱和过程，因而血浆甲氨蝶呤浓度很高。甲氨蝶呤总的肾清除率是恒定的，并且超过菊粉及马尿酸。肾小管分泌甲氨蝶呤可被对氨基马尿酸、水杨酸或丙磺舒抑制。提示甲氨蝶呤在肾小管的分泌与重吸收，是一由有机酸介导的转运过程。这一过程可被叶酸竞争性抑制。
2.2.3对肾小球滤过率的影响
大剂量甲氨蝶呤在儿童及成人患者均可引起肾小球滤过率改变。甲氨蝶呤剂量为0.58／m2～7.5／ m2时可引起GFR下降；当剂量为7.58／m2时，用125I-脑影酸盐清除技术显示，GFR平均下降19.5％，用药后6～8h后GFR开始恢复，用药24h完全恢复。大剂量甲氨蝶呤治疗后，出现的连续的可逆性GFR下降提示，高度敏感的亚临床毒性作用，可能是通过血管影响肾小球的。
3甲氨蝶呤对肾功能衰竭患者的毒性作用的防治
3.1胸腺嘧啶核苷和亚叶酸
胸腺嘧啶核苷前面已提到，可绕过甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶的抑制，通过直接磷酸化成为脱氧三磷酸胸腺嘧啶核苷酸，而参加DNA合成。因为胸腺嘧啶核苷血浆半衰期仅100min，所以必须持续静脉输注。通过这种方式给药，胸腺嘧啶可防治甲氨蝶呤的毒性作用。无论是与抗叶酸剂同时给药，还是在甲氨蝶呤输注结束时应用。
3.2羧肽酶
羧肽酶可逆转甲氨蝶呤的作用，通过酶性水解C末端的谷氨酸盐，生成4-胺基-4-脱氧-N10-甲氨蝶呤和谷氨酸盐。由于该物质可作为二氢叶酸还原酶抑制剂，其抑制能力比甲氨蝶呤小100倍，毒性作用可被避开。羧肽酶曾用于防治甲氨蝶呤的全身毒性作用。由于该酶不易获得和其免疫原性，羧肽酶作为甲氨蝶呤毒性作用救援剂，其广泛使用受到限制。
4预防
第1次使用大剂量甲氨蝶呤前，进行超声波检查，以排除阻塞性尿道病，并观察双侧肾脏的功能情况。治疗前应测定GFR和Scr水平，后者在每1疗程治疗前均应检测。最好在水化治疗以后，而给药之前，进行检测。在甲氨蝶呤给药前及给药中，通过静脉输注含盐溶液（即水化），保持充足的尿排出量。在亚叶酸救援治疗甲氨蝶呤毒性作用的过程中，均应进行充分水化。在甲氨蝶呤治疗前和治疗中，尿pH值应保持在7.0。尿液呈碱性，可初步提示静脉内容量扩大。Scr水平应每24h重复测定，连续2d，并与治疗前水化后的基础水平相比较。血清甲氨蝶呤应与Scr同时测定，其检测值应与特别记录的血浆延迟曲线相比较。通过以上治疗减少大剂量甲氨蝶呤的肾毒性作用。
参考文献
[1]何艳玲，杨彤. 大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿群体药动学研究[C]// 全国儿科中青年药师论文报告会. 2010：654-657.
[2]纪国超，李志春，杨晓哲. 大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病的毒副作用临床观察[J]. 中国医药导报，2009，6（11）：120-121.
[3]张秀萍，杨庆玲，廉德花. 大剂量甲氨蝶呤临床应用毒副作用的观察及护理[J]. 齐鲁护理杂志，2002，8（4）：262-263.
论文作者:韩鹏
论文发表刊物:《航空军医》2018年1期
论文发表时间:2018/4/9
标签：毒性论文; 叶酸论文; 肾小管论文; 水化论文; 作用论文; 肾小球论文; 大剂量论文; 《航空军医》2018年1期论文;