葛海涛1,2 王晓磊1,2（通讯作者）苏恺琪1,2 唐俊1,2 李中军1
（1江苏黄河药业股份有限公司 江苏阜宁 224400；2南京大学黄河药物研究所 上海 200120）
【摘要】目的：对复方一枝蒿片原有生产工艺进行改进，提高产品收率，保证产品质量，提高生产效率。方法：以水提取工艺、浓缩与干燥工艺、片剂成型工艺为评价标准，对复方一枝蒿片剂生产工艺进行优化研究。结果：相对于复方一枝蒿片原生产工艺，优化后的生产工艺能够满足大规模生产高质量复方一枝蒿片的要求。结论：复方一枝蒿颗片生产工艺改进后，制片收率和生产效率都有明显提高，产品质量均一稳定。
【关键词】复方一枝蒿片 工艺优化
【中图分类号】R943 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）01-0034-02
Study on preparation of Compound Artemisiae Rupestris Tablet
Ge Haitao1,2 Wang Xiaolei1,2 Su Kaiq1,2 Tang Jun1,2
①Jiangsu Huanghe Pharmaceutical Co., Ltd. Jiangsu Fu'ning 224400
② Huanghe Pharmaceutical Institute of Nanjing University Shanghai 200120
First-author’s address：Jiangsu Huanghe Pharmaceutical Co., Ltd，Fu'ning 224400，China
Corresponding author：Wang Xiaolei
复方一枝蒿用于邪毒所致的感冒发烧，咽喉肿痛，病毒性感冒见上述证候者。临床中存在颗粒剂应用，江苏黄河药业股份有限公司运用现代中药生产工艺将颗粒剂改成片剂，因片剂较颗粒剂相比克服了颗粒剂由于加入大量辅料导致服用量较大、成本升高，剂量不准确，患者携带服用不方便的缺点；片剂去除大量辅料，故服用量小、成本降低，剂量准确，患者携带服用方便。
本研究在复方一枝蒿片剂的原工艺基础上进行优化[1]。原工艺为：一枝蒿、板蓝根和大青叶三味药材，加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.10（50℃）的清膏，加等体积乙醇，静置24小时，倾取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.38～1.40（60～65℃）的稠膏，加入蔗糖756g和糊精189g，混匀，湿法制粒干燥。或醇沉后倾取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20（50℃）的清膏。在保证原生产工艺不变的条件下，本研究通过细化工艺参数，对提取工艺进行优选。
1 主要实验设备及仪器
ZP—19型压片机(上海第一制药机械厂)；台秤(浙江省永康京华衡器厂)；LB-812型崩解仪(上海黄海药检仪器厂)；Z-0.05/6型空气压缩机(津东大辛庄空气压缩机厂)；BYW-25型无极调速不锈钢包衣机；450/850W电吹风；PQ-2型喷枪；天平(成都天平仪器厂)。
2 实验材料
羧甲基淀粉钠；乙醇；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；氧化铁棕；聚乙二醇(PEG-6000)；乙基纤维素(EC)；硬脂酸镁等均购自山东聊城阿华制药有限公司。
3 生产工艺优化
3.1水提取工艺研究
由于原工艺只有提取次数，提取时间的参数，即加水提取两次，每次2小时，故通过试验优化加水倍量。
称取1/10倍处方药材3份，煎煮2次，每次分别加8、10、12倍量水，煎煮2小时，以木犀草素含量为指标进行工艺优选，具体数据及结果见表1。
表1 水提取工艺参数加水倍量研究
提取溶剂倍量木犀草素含量（mg）
8倍量78.2
10倍量102.5
12倍量103.2
由表1结果可知，加水10倍量与12倍量结果相近，均明显优于加水8倍量的提取效果，为节约能源，节省工时，故提取溶剂量选择加水10倍量。
3.2浓缩与干燥工艺研究
原制备工艺中，没有明确的浓缩及干燥方法，故对本制剂的浓缩方法、药液相对密度以及干燥方法进行考察。
3.2.1浓缩方法
一般水提取工艺常采用三效或二效进行浓缩[2]，本研究别采用三效减压浓缩和单效常压浓缩进行浓缩，精密量取复方一枝蒿片经75％乙醇除杂后的提取液二份，各20L进行浓缩对比试验，实验结果见表2。
表2 浓缩结果
浓缩方法浓缩时间药液相对密度（g/ml）
三效减压浓缩251.26
单效常压浓缩501.24
结果表明，三效减压浓缩能大大缩短浓缩时间，可以达到节能、省时的目的。
采用单效常压浓缩不但费时，而且浓缩温度较高，可以达到120℃，药液长时间处高温条件下可以使有效成分受到破坏，故采用三效减压浓缩设备进行浓缩。通过试验验证也证明采取三效(70℃～75℃；-0.08Mpa)减压浓缩效率较好。
3.2.2干燥方法
复方一枝蒿片为片剂，考虑到喷雾干燥样品易吸潮，故对常压干燥和减压干燥进行选择，试验结果见表3。
表3 干燥方法考察
干燥方法干燥时间（h）干燥物性状木犀草素含量（mg）
常压干燥15硬76.5
减压干燥（60～70℃， -0.08MPa）5.5较疏松98.4
减压干燥（70～80℃，-0.08MPa）4.8较疏松92.1
试验结果表明，常压干燥较减压干燥耗费时间长，外观上颜色深，干燥物硬，不易粉碎，因此大生产时一般不采用常压干燥，减压干燥（70～80℃，-0.08MPa）较减压干燥（60～70℃，-0.08MPa）干燥时间相差不大，但温度高，有效成分受破坏，故干燥条件选择减压干燥（60～70℃，-0.08MPa）。
3.2片剂成型工艺的考察
由于处方工艺为水提醇沉，样品吸湿性较大，故需加入适量填充剂，且可提高片剂的成型和崩解。故通过试验筛选填充剂及崩解剂的用量。
3.2.1辅料的选择及用量
辅料的选择是片剂成型的关键，按照选用辅料种类尽量少，价格便宜的原则，优选辅料。填充剂用于片剂生产中，便于片剂的成型和分剂量。微晶纤维素价格便宜，成型性好，在片剂生产中一般常选用微晶纤维素作为片剂的填充剂，崩解剂常选择羧甲淀粉钠。故通过试验，对辅料用量进行选择。实验结果见表4。
表4 不同辅料用量的考察
微晶纤维素量（g）羧甲淀粉钠量（g）粘合剂样品成型性
201070%乙醇成型不好，崩解不合格
501570%乙醇成型很好，崩解合格
802070%乙醇成型很好，崩解合格
通过实验结果确认最佳的崩解剂与填充剂的加入量：微晶纤维素50g、羧甲淀粉钠15g，以70%的乙醇制粒，过20目筛，干燥，整粒。整粒后再加入硬酯酸镁1g，可以改善颗粒的流动性和片面光滑度。
3.2.2吸湿性检查
取压片前的药粉4份，各约3g，精密称定，分别置于4个已干燥至恒重的称量瓶中，再分别将其置于恒湿（不同浓度硫酸造成的湿度环境）的干燥器内，室温为25℃，1小时（模拟机器压片暴露空气中的时间）后，取出，称重，计算吸湿量。具体结果见表5。
表5 药粉吸湿性检查
相对湿度（%）硫酸：水（ml）药粉重量（g）吸湿量（g）吸湿率（%）
4257：1003.11050.05021.61
5840：1003.10260.19266.21
6534：1003.10750.435114.00
7228：1003.11350.602419.35
结果表明，RH＞65%时，本品吸湿性较大，而RH在42%以下时吸湿性相对较小，为保证压片顺利进行，生产中应控制相对湿度40%以下压片，减少颗粒吸潮，以保证压片顺利进行。
3.3颗粒流动性的考察
为保证片重差异合格以及压片顺利进行，在压片前对颗粒的休止角进行测定：取一直径80.0mm的表面皿，将一漏斗固定于支架上，下口正对表面皿中心，高60.0mm，然后取颗粒让其从漏斗上自然流下，直至得到最高的圆锥体为止，测得锥体高度，计算休止角。结果见表6。
表6 休止角的测定
批次123平均
休止角32.333.132.932.77±0.42
经测定，本颗粒的休止角为32.77±0.42度，表明颗粒流动性良好。
3.4包衣材料优选
为了保护药物的有效成分不受光、水份及氧气的破坏，试验采用脂溶性包衣材料对片剂包薄膜衣，用量在片重的2%左右，结果产品质量更加稳定，所得片剂成品重量差异、崩解时限等均符合规定。
3.5工艺出膏率的考察
准确称取处方药材，做3批扩大量的试验，按优选工艺进行提取、浓缩、干燥，进行得膏率的考察，结果见表7。
表7 出膏率考察试验结果
投料量(kg)干膏得量(g)得膏率(%)
3.6275.67.66
181376.97.65
362752.47.65
试验结果表明，工艺的出膏率基本稳定在7.6%左右。
3.6三批中试生产数据
根据以上优选的工艺，三批中试样品在江苏黄河药业股份有限公司（生产基地）生产：采用1M3多能提取罐提取，1000L三效浓缩罐减压浓缩，1M3真空干燥箱，全自动压片机等大生产设备中进行，投料10倍处方量，对各批出膏率、成品率，及片剂的外观进行考察。各项数据见表8。
表8 三批中试生产数据
4 结论
将复方一枝蒿颗粒改成片剂，有如下优点：颗粒剂由于加入大量辅料导致服用量较大、成本升高，剂量不准确，患者携带服用不方便；片剂去除大量辅料，故服用量小、成本降低，剂量准确，患者携带服用方便。在该生产工艺考查中，经过对渗漉工艺、水提取工艺、干燥工艺、崩解剂和包衣材料的选择等，将原工艺中各部分的参数填充得更加详细，形成了比较合理而且完整的生产工艺。制成的复方一枝蒿片，检验结果证明：本制剂工艺可行，参数合理，易操作，成品稳定，完全符合生产的要求，这为复方一枝蒿片大规模生产提供相关的依据。
参考文献
[1] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典[M].2010年版二部.
[2] 郭立伟.关于“中药制备高新技术”的思考与实践.南京中医药大学学报，2002，1 8(3)：129-132.
[3] 牟秀梅，张鹏.复方一枝蒿颗粒生产工艺改进研究.新疆中医药, 2012 30（5）：65-67
论文作者:葛海涛1,2,王晓磊1,2（通讯作者）苏恺琪1,2,唐俊
论文发表刊物:《医药前沿》2014年第1期供稿
论文发表时间:2014-4-2
标签：干燥论文; 片剂论文; 工艺论文; 复方论文; 生产工艺论文; 乙醇论文; 辅料论文; 《医药前沿》2014年第1期供稿论文;