【摘要】七氟烷是一种新型的吸入麻醉剂，血/气分配系数低，作用快，诱导迅速，可控性好，已被广泛应用于临床。本文对近年来七氟烷在脑保护中的作用进行一阐述。
【关键词】七氟烷；脑保护；缺血再灌注
【中图分类号】R743.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）22-0009-02
缺血再灌注损伤是指在遭受一定时间缺血的组织恢复血流后，不仅不能使组织器官功能恢复，反而组织器官的损伤程度进一步加重，甚至发生不可逆性损伤（IRI）的情况[1]。临床上缺血再灌注的现象并不少见，如搭桥术、断肢再植、器官移植、心肺复苏等等。脑缺血可表现为全脑缺血（如心搏骤停）和不完全性脑缺血（如发生于脑部大血管的阻塞或严重低血压）。七氟烷是一种新型的吸入麻醉剂，血/气分配系数低，作用快，诱导迅速，可控性好，已被广泛应用于临床。近年来七氟烷对缺血再灌注损伤的保护效应在心、脑、肾、肺脏、肝脏中的作用已得到证实[2-3]。近年越来越多的研究表明吸入麻醉药的预处理或后处理，可对缺血脑组织产生一定的保护作用。现对七氟烷对脑缺血再灌注的保护机制予以综述。
1.七氟烷对脑的保护作用
颅脑手术由于手术部位血运丰富，术中往往出血较多，极易导致血流动力学的改变，进而导致脑缺血影响脑功能。术中维持正常范围的脑血流量（CBF）、脑灌注压与保持脑氧代谢的平衡是减少脑缺血损伤的有效措施。脑代谢率的增减，可通过代谢性调节而影响脑血流量，反之吸入麻醉药导致脑血流量的变化则引起剂量相关性的脑代谢率下降和脑氧摄取下降的作用[4]，吸入麻醉药中七氟烷能够扩张颅内动脉，剂量依赖性增加中枢血管扩张效应，从而缺血脑的CBF增加，脑血管阻力降低，脑氧和葡萄糖供应增加，脑氧代谢率降低产生脑保护作用[5]。七氟烷对脑血流的影响目前的研究结论仍存在争议，但比较一致的结论是七氟烷有轻微的脑血管扩张作用，可使脑血流轻度增加，有升高颅内压的趋势[6]。
2.七氟烷对脑缺血再灌注的保护机制
吸入麻醉药物的脑保护作用不仅仅是通过降低脑组织代谢率来实现的，还与降低神经细胞兴奋性，抑制钙内流，降低离子通道紊乱，上调iNOS（一氧化氮合成酶），抑制NO合成，增强线粒体KATP活性，抑制细胞凋亡等发挥脑保护作用。关于吸入麻醉药物是否通过抗凋亡机制实现脑保护作用,目前的研究还存在争论。
2.1 抑制脑缺血再灌注后脑组织氧自由基的表达
一氧化氮（NO）是一种重要的神经递质，介导并调节多种机制，在神经系统、炎症反应中有重要作用。氧自由基、一氧化氮（NO）自由基在缺血/再灌注损伤的发生、发展中通过脂质过氧化增强引起细胞膜损伤，膜结构破坏，流动性下降，通透性增加，线粒体功能受损，而导致微循环障碍。脑组织缺血/再灌注后血管通透性增加，大量产生的自由基会直接造成脑组织的损伤；诱导型iNOS（一氧化氮合成酶）具有神经毒性作用，它的大量产生与炎症有关，而且对机体是一个损害因子，iNOS 在细胞因子、缺血损伤等因素下可以高水平的诱导表达。脑缺血损伤后，兴奋性氨基酸增多，持续合成大量的NO，且不依赖细胞内钙离子，过多的NO在酸性的环境下可分解NO2自由基等，导致能量代谢障碍进一步加剧[7]，加重神经细胞的损伤。邵建林等[8]采用建立大鼠全脑缺血模型研究表明，通过吸入七氟烷后，发现大鼠海马神经元的NO含量明显降低，iNOS的表达也明显降低，从而减轻脑损伤[9]。吸入麻醉药的脑保护作用与调控iNOS有密切关系[10-11]。七氟烷预处理能抑制NO的合成，减少氧自由基的生成[12]，对缺血再灌注脑组织具有一定的保护作用。
2.2 调节Ca2+浓度，减少对细胞的损害
细胞内Ca2+稳态调节平衡在缺血/再灌注损伤中起到重要的作用。缺血缺氧导致细胞膜通透性增加以及线粒体功能异常，Ca2+大量释放和进入细胞内导致钙超载引起细胞损伤，从而加重缺血/再灌注损伤。近年来，细胞内钙超载与脑缺血性损伤的关系和机制日益受到重视。Ca2+作为细胞内的信号分子，在神经细胞活动、信号转导中起重要作用，Ca2+还有促进囊泡释放谷氨酸的作用，钙离子可以激活calpainⅠ，在缺血损伤或谷氨酸受体激活后，calpainⅠ被激活，同时调节神经元内钙信号的主要物质钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMK Ⅱ）也被激活，两者共同作用反之亦会导致细胞内质网Ca2+大量释放而发生细胞凋亡。吸入麻醉药能够阻断电压门控性Ca2+通道，抑制细胞外Ca2+内流，刺激肌浆网对Ca2+的摄取，降低细胞质内Ca2+的浓度[13]，减少细胞凋亡。研究发现七氟醚吸入预处理可以减弱缺血所诱导的Ca MKⅡ过度表达，降低Ca2+的浓度，这些结果证明了七氟烷的脑保护机制与调节Ca2+的浓度有关[14]。
2.3 抑制白细胞的损伤作用
缺血再灌注激活中性粒细胞与血管内皮细胞之间的相互作用，组织缺血使细胞膜受损，吸引大量白细胞进入组织或细胞粘附分子生成增多，炎性细胞聚集并粘附于血管内皮，造成毛细血管堵塞，改变了微血管内的血液流变学。在大脑则造成脑细胞水肿。缺血性脑损伤是与炎症反应相关的病理过程，炎症细胞进一步被激活后，释放多种炎症因子，这些因子再进一步促使炎症细胞浸润，加重缺血性脑损伤[15]。中性粒细胞被激活后，氧耗量明显增加，组织缺血，则会进一步加重缺血缺氧，吸入麻醉药可改善组织的氧合，减轻脑缺血引起的组织氧分压降低，减少乳酸的堆积，延缓氧和葡萄糖的利用，抑制中性粒细胞氧代谢。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆研究认为，吸入麻醉药通过一定范围内促进或抑制炎症因子的表达，从而减轻脑损伤时白细胞、炎症介质的释放和浸润，起到神经功能的保护作用[16-17]，七氟烷不仅调控炎性介质的表达，也减少效应细胞对脑损伤的作用，例如减少中性粒细胞的聚集，中性粒细胞趋化因子1及中性粒细胞趋化因子1mRNA的表达下调，提示了七氟烷预处理可抑制中性粒细胞在脑组织毛细血管内的聚集，减少了与血管内皮细胞的相互作用，从而减轻炎性反应[18]。
2.4 激活KATP通道
KATP通道近年来在心、脑保护中逐渐被广泛关注，KATP通道即ATP敏感钾通道，存在于多种组织中，其开放对神经细胞具有保护作用。通常KATP通道活性很低，常常处于抑制状态，只有在缺血条件下，该通道开放，K+外流，缩短动作电位，Ca2+内流减少，钙超载减少，从而起到脑细胞缺血损伤的保护作用[19]、[20]。吸入麻醉药可以激活KATP通道，七氟烷对神经组织的保护作用在某种程度上讲是通过减少细胞膜电生理变化来实现的。Kehl等通过实验发现，分别给大鼠海马切片不同浓度的七氟烷进行预处理后，细胞超极化幅度明显增加，说明都有不同程度的脑保护作用，而低浓度的七氟烷和未经处理的神经细胞并不会产生如此作用。证明七氟烷预处理的对脑损伤的保护机制涉及KATP通道的激活。
2.5 其他
细胞凋亡是由基因调控的细胞自主有序的程序性死亡，是机体维持自身内环境稳定和更好的适应生存环境必需的生理过程，凋亡的多少决定缺血再灌注损伤的轻重，神经细胞凋亡与脑损伤后脑神经功能障碍密切相关，是缺血脑区迟发性神经元死亡的主要形式。脑缺血再灌注损伤所致的细胞凋亡可能与兴奋性氨基酸释放、ca超载、氧自由基大量生成、细胞因子的激活、能量障碍、DNA损伤以及P53的诱导作用、细胞色素c的释放等等有关。因此阻断或减轻脑缺血再灌注损伤时的一系列级联反应是脑保护的关键。半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶的激活，尤其是（Caspase）-3的活化是细胞凋亡的关键。七氟烷可以通过活化PI3K/ATK信号通路，增强对凋亡的抗性，增加缺氧诱导因子 -1α（HIF-1α）转化Bax的活性，上调抗凋亡基因Bcl-2的表达，从而抑制了半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）-3的活性[25]。
2.6 七氟醚脑保护是具有阈值或具有剂量依赖性尚不明确 七氟醚是一种新型吸入麻醉剂，有研究表明七氟醚的直接脑保护作用具有剂量相关性。在一定范围内存在剂量-效应关系[26]。
3.小结
七氟醚在临床上广泛应用，大量的实验证明七氟醚可以对电生理的调控、抑制神经递质的释放、调控细胞凋亡等途径产生脑保护作用，但临床使用与动物实验有很多不一致的地方，需要进一步研究。七氟醚应用于临床及其效果评价将成为又一个研究热点。
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论文作者:闭玉华
论文发表刊物:《医药前沿》2017年8月第22期
论文发表时间:2017/8/28
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