江苏扬州大学附属医院 血液风湿科 江苏扬州 225000
【摘 要】目的：慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种恶性髓系造血干细胞增生性疾病，目前仍缺乏有效的根治方法，该研究为根治CML提供相关实验依据。方法：选择2008年01月- 2012 年01月初诊和随诊的30例经血象、骨髓形态学、Ph染色体和BCR/ABL融合基因检测，确诊为CML慢性期患者，按治疗方法分为格列卫组、干扰素组、羟基脲组。应用可溶性PR1 HLA-A*0201四聚体，检测CML患者体内 PR1特异性CTL细胞，对三种CML治疗方案疗效观察分析。结果：CML患者治疗后体内PR1-CTLs增高，经过治疗的CML患者的PR1-CTLs频率均升高，干扰素治疗组，格列卫治疗组PR1-CTLs频率（分别为0.1167±0.025，0.12±0.014）与未治疗组比较PR1-CTLs频率（0.02±0.02）有明显增高，且有统计学意义（P＜0.05）；格列卫治疗组与干扰素治疗组无显著统计学差异（p=0.823）；且CML患者PR1-CTLs频率与Sokal积分之间呈有负相关（r=-0.892，P＜0.001），表明患者肿瘤负荷越低，Sokal积分值越低，PR1-CTLs频率越高，即可能预后越好。结论：PR1-CTLs在CML患者的免疫监视功能和免疫功能重建中具有重要作用，影响CML患者的预后，用已知白血病抗原制备疫苗促进免疫应答结合格列卫的策略，或者格列卫治疗后用IFN维持的策略，会增强患者的反应性，是临床治疗CML患者的新方法。
【关键词】慢性粒细胞性白血病；格列卫；干扰素；HLA四聚体；细胞毒T淋巴细胞
慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）是一种髓系造血干细胞恶性增生性疾病。小分子酪氨酸激酶抑制剂格列卫的研制成功，将CML治疗带入分子靶向治疗时代，目前国内、外CML 临床治疗指南都将其列为慢性粒细胞白血病治疗的一线药物。但是格列卫治疗存在耐药现象，且需要长期用药，停药后会复发[1-3]。目前一致认为格列卫有效的治疗只能使CML患者维持在慢性期，不能治愈CML。所以，如何诱使G0期CML肿瘤干细胞进入分裂周期，增强其对格列卫等靶向治疗药物的敏感性，成为目前CML的研究热点。而α-干扰素能够调节CML肿瘤干细胞增殖，诱导处于G0期的CML肿瘤干细胞从静止期进入到活化的细胞分裂期（G1期），从而使其对接下来的格列卫的靶向治疗更敏感，取得更好的疗效[4-5]。
细胞毒性T 细胞（cytotoxic T cell，CTL）是特异性免疫效应细胞。CTL细胞在CML 患者体内的数量和功能状态影响着该病的发生、发展及临床转归。一系列的研究发现，BCR-ABL 特异性肽和PR1 九肽能诱导CML-特异性CTL 反应[6-10]。PR1 是来自蛋白酶3 的HLA-A2 限制性的九肽[11]。正常情况下从髓系祖细胞至终末中性粒细胞均有少量表达蛋白酶3，其与弹性蛋白酶等共存于初级嗜天青颗粒内，它在许多髓系恶性肿瘤细胞表面高表达[12]，对白血病表型的维持很重要[13]。在HLA-A*0201限制性个体中，PR1 特异性CTLs（PR1-CTLs）能特异性杀伤CML 细胞[6-7]。因此，许多学者认为PR1-CTLs 的数量和功能可以很好地反应CML 患者机体的特异性细胞免疫的功能状态。
已有研究发现在新诊断的CML患者和对干扰素-α（IFN-α）无反应的患者体内检测不到PR1-CTL，而IFN-α治疗敏感的CML 患者体内会出现大量PR1-CTL[14]。值得注意的是，停药后PR1-CTL 细胞可在体内持续存在，这群PR1-CTL细胞能分泌γ-IFN，具有中枢记忆型T 细胞表型，是一群PR1 特异性的、具有自我更新能力的CD8+ 记忆CTL细胞。PR1-CTL 细胞在IFN-α停药后仍存在于CML患者体内，通过长期的自我更新机制，监视肿瘤相关抗原，清除肿瘤细胞，维持缓解。这些发现表明IFN-α能够诱导CML-特异性PR1-CTL，重建CML患者的免疫功能。
综上所述，干扰素治疗CML 的机制，除了直接抑制肿瘤细胞增殖以及诱导G0 期肿瘤干细胞分化，增强CML肿瘤细胞对格列卫等靶向治疗药物的敏感性以外，由于IFN-α是免疫调节剂，因此IFN-α在CML 治疗中还可能发挥免疫佐剂作用，通过上调肿瘤干细胞表面MHCI/II 类分子的表达水平，提高递呈肿瘤相关抗原（如PR1、BCR-ABL、WT1 等）的抗原肽的能力，促进特异性CTL活化、增殖和分化，特异性杀伤患者体内CML 肿瘤干细胞，并对肿瘤相关抗原形成免疫记忆，恢复患者的免疫监视功能，IFN-α和格列卫联合应用可能增强CML疗效，从而达到治愈CML的最终目的。
在本研究中，我们在干扰素和格列卫等不同治疗过程中监测CML患者体内肿瘤负荷（费城染色体、BCR-ABL 融合基因水平等）的变化，判断治疗疗效。利用特异性PR1-MHC-I 四聚体技术检测患者体内特异性PR1-CTL的存在与否、频率高低等指标，探讨干扰素在体内参与诱导和维持CML 肿瘤相关抗原特异性细胞毒T 细胞的能力以及格列卫对CML患者免疫调节的影响；从而进一步阐明IFN-α和格列卫治疗CML的免疫学机制，为临床更有效地治疗CML提供切实的临床实验数据。
一、不同治疗方案治疗CML疗效观察分析
1 患者资料
选择2008年01月- 2012 年01月初诊和随诊的30例CML患者，其中男19例，女11例，年龄18-67岁，中位年龄52.5岁。格列卫组15例，其中男7例，女8例。干扰素组9例，其中男8例，女3例。羟基脲组6例，均为男性。全部患者经血象、骨髓形态学、Ph染色体和BCR/ABL融合基因检测，确诊为CML慢性期患者。
2 方法
2.1 分组及方案
患者分为三组，格列卫组甲磺酸伊马替尼400mg/d，每天一次，持续口服，根据患者血常规和药物不良反应严重程度及时调整剂量；干扰素组300万U/d，每天一次。羟基脲组根据血常规调整用量。
2.2 疗效评定标准及随访
根据2010年NCCN CML诊断与治疗指南；自确诊之日起对患者进行随访观察，截止到2012年03月底。
2.3 数据处理及统计学方法
应用SPSS16.0统计软件进行统计学处理，资料采用X2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
3 结果
3.1治疗变化情况
随访观察过程中，格列卫组中1例患者治疗5个月后急淋变死亡；干扰素组中1例患者治疗18个月后急变死亡，1例患者在应用干扰素两年后一直无细胞遗传学反应，改服格列卫治疗。
3.2 不同治疗组疗效分析
3.2.1 格列卫治疗组CHR时间干扰素-α、羟基脲治疗组
格列卫组CHR率100%（15例），中位时间为23d（10d-52d），干扰素组CHR率88.9%（8例），中位时间为64d（30d-90d），羟基脲组CHR率66.7%（4例），中位时间为75d（55d-160d），其中一例目前仅治疗两月余，未达血液学反应。三组相比，CHR率差异不显著（P＞0.05）。
3.2.2 格列卫治疗组CcyR高于干扰素-α治疗组
格列卫组共11例患者复查染色体，9例患者有细胞遗传学反应，其中8例（72.7%）在中位治疗9（4~20个月）个月获得CCyR，1例达PCyR，3例随访观察过程中治疗时间小于4个月，暂时未行染色体复查。干扰素治疗组9例患者均复查了染色体，4例有遗传学反应，其中1例在治疗34个月后达CCyR（11.1%），3例达PcyR。羟基脲组6例患者中，除了2例患者未同意复查染色体外，其余4例均未达到该水平缓解。统计分析可知，干扰素组与格列卫组遗传学总缓解率（CyR）比较无统计学意义（P＞0.05），但完全缓解率（CCyR）有显著差异（P＜0.05），格列卫组明显高于干扰素组。
3.2.3 仅50%格列卫治疗组患者能达到MR
格列卫组复查BCR-ABL 融合基因的患者有10例，共5例患者有分子学反应（50%），其中2例获得CMR，3例BCR-ABL转阴，但未定量检测。干扰素组复查BCR-ABL 融合基因的患者有8例，均无该水平反应。羟基脲组复查BCR-ABL 融合基因的患者有4例，均无该水平反应。具体结果见表1。
4 讨论
目前，能有效治疗CML的主要方法有三种[15]，一是伊马替尼（格列卫），二是干扰素单独或联合化疗，以及异基因造血干细胞移植。干扰素治疗CML 的机制，除了直接抑制肿瘤细胞增殖以及诱导G0 期肿瘤干细胞分化，增强CML肿瘤细胞对格列卫等靶向治疗药物的敏感性以外，干扰素在CML治疗中还可能发挥免疫佐剂作用，恢复患者的免疫监视功能。临床有资料显示，CML慢性期早期应用干扰素可以减少或清除Ph阳性细胞，诱导CML患者细胞遗传学缓解，提高患者长期存活率[16-17]。但干扰素对Ph阳性细胞的抑制作用较慢，达遗传学缓解的时间久，单独应用疗效欠佳，完全细胞遗传学缓解率仅为10-20%[18-19]。小分子酪氨酸激酶抑制剂格列卫的研制成功，将CML治疗带入分子靶向治疗时代，它能选择性阻断ATP与BCR-ABL融合蛋白——异常酪氨酸激酶催化中心的结合位点，抑制异常酪氨酸激酶的磷酸化，进而阻断CML细胞的信号转导，选择性抑制BCR-ABL阳性肿瘤细胞生长[20]。格列卫能有效阻止CML患者从慢性期进展到加速期或急变期，但是格列卫治疗需要长期用药，停药后会复发。而且临床研究发现部分CML患者对格列卫治疗发生耐药，即便是慢性期的患者也有45%-50%在治疗后9 个月未能获得遗传学缓解，即出现了遗传学耐药[1-3]。
我们研究显示，三组治疗方案中，均有较高的CHR缓解率，格列卫及干扰素治疗CHR率分别为100%和88.9%，格列卫组缓解较干扰素组迅速。羟基脲治疗CML达到血液学缓解率与干扰素及格列卫组无明显差异，但很难达到细胞遗传学或分子学水平缓解。格列卫组细胞遗传学总缓解率高达81.8%，其中完全细胞遗传学缓解率72.7%；干扰素组细胞遗传学总缓解率44.4%，完全细胞遗传学缓解率11.1%，总缓解率无显著差异，但格列卫治疗CML完全遗传学缓解率明显高于干扰素治疗的患者。值得注意的是，有一例干扰素治疗的患者在治疗34个月后也达到了完全细胞学缓解。格列卫组的分子学总缓解率50%，且有一定水平的完全分子学缓解（20%），然而，干扰素治疗的CML患者中没有达到分子水平缓解的患者。分析显示，格列卫可明显提高CML患者的完全细胞遗传学和分子学缓解率，且缓解较迅速；干扰素可使患者达到很好的血液学缓解，部分患者可获得细胞遗传学缓解，但较难达到分子水平反应；羟基脲仅能控制患者血液学缓解。
近年来，为克服耐药，提高治疗效果，降低治疗费用，延长生存期，联合用药成为努力的方向[21-22]。细胞免疫治疗也是在继上述治疗方法的一种新方法，利用抗原特异性CTL进行过继性免疫治疗，在清除MRD中被寄予很大的希望。据相关报道，干扰素治疗CML患者提高其免疫功能，达到完全遗传学缓解甚至分子水平缓解，需要较长的疗程，我们将会继续对我院CML患者进行监测研究，以期能够在通过格列卫治疗达到CCyR的患者，通过干扰素治疗恢复患者的免疫监视功能。在接下来的实验中，我们也初步分析了治疗后CML患者的PR1-CTL频率变化，希望对临床有一定的意义。
总之，CML的治疗目前仅能以控制在慢性期，延长生存期，提高生活质量为主要目标，将治愈疾病作为现阶段努力实现的目标。
二、不同治疗方案对CML患者体内PR1-CTL的影响
1 主要材料
可溶性HLA-A*0201-PR1四聚体
2 实验方法
2.1 实验患者
2008年01月至2012年03月血液科新诊断或随诊的45例CML患者，年龄18-72岁，男性24例，女性21例。
2.2 CML患者HLA-A*0201型别鉴定
在上述两部分工作的基础上，我们收集CML患者骨髓或外周血标本，分离单个核细胞，于流式细胞仪上检测样本HLA-A*0201型别，筛选HLA-A*0201阳性患者。
2.3 PR1特异性CTLs的检测
2.3.1 HLA-A*0201阳性CML患者资料
从45例CML患者中筛选出HLA-A2阳性CML患者，选取资料齐全的11例HLA-A*0201阳性患者，进行资料整理，以备检测其PR1-CTLs频率。该11例患者确诊时均处于慢性期。11例患者中有三例为初诊患者，另外8例分别接受了干扰素-α（3例）和格列卫（5例）治疗。
2.3.2 操作步骤
以PR1 HLA-A*0201四聚体为工具，流式细胞仪检测：根据FSC-SSC点图，选定细胞群设门。先检测阴性对照管、未标管、单标管，调整参数，检测11例HLA-A*0201阳性CML患者PR1-CTLs。FACS Diva软件分析结果。
2.4 数据处理及统计学方法
所有计算及相关性分析均在SPSS 16.0 及Excel 2003 软件中完成，分析数据以均数±标准差（mean±SD）表示。不同治疗组之间PR1特异性CTLs细胞频率的比较用单因素方差分析处理，检验水准取α=0.05。
3 结果
3.1 HLA-A*0201阳性CML患者比例
用HLA-A*0201单抗流式细胞仪分析45例CML患者，发现17例HLA-A*0201阳性患者（17/45），占37. 8%。
3.2 CML患者治疗后体内PR1-CTLs增高
研究发现，经过治疗的CML患者的PR1-CTLs频率均升高，干扰素治疗组，格列卫治疗组PR1-CTLs频率（分别为0.1167±0.025，0.12±0.014）与未治疗组比较PR1-CTLs频率（0.02±0.02）有明显增高，且有统计学意义（P＜0.05）；格列卫治疗组与干扰素治疗组无显著统计学差异（p=0.823）。
3.3 CML患者PR1-CTLs频率与预后积分负相关
CML患者PR1-CTLs频率与Sokal积分之间呈有负相关（r=-0.892，P＜0.001），表明患者肿瘤负荷越低，Sokal积分值越低，PR1-CTLs频率越高，即可能预后越好。
4 讨论
HLA分子是人类的MHCⅠ类分子，HLA具有高度多态性，各种等位基因在人群中的分布不一，HLA-A*0201是所有种族中的最高频等位基因，在中国人中约有48.2%的人具有该等位基因[23]。我们研究检测的CML患者中HLA-A*0201阳性率为37.78%。
在慢性髓性白血病发展中发生一系列针对肿瘤细胞的免疫反应。现阶段，CML的免疫治疗已经成为热点，不仅仅是过继免疫治疗取得了很大的进展[24-25]，而且，格列卫联合干扰素或其他化疗方案治疗CML也取得了进展[26-29]。我们就目前热议的免疫疗法，选择了PR1肽作为研究靶点，分析CML患者不同治疗诱导下PR1-CTLs细胞的变化。我们选择的PR1肽具有HLA-A*0201限制性，它是来自蛋白酶3 的HLA-A*0201 限制性的九肽[11]。正常情况下从髓系祖细胞至终末中性粒细胞均有少量表达蛋白酶3，其与弹性蛋白酶等共存于初级嗜天青颗粒内，它在许多髓系恶性肿瘤细胞表面高表达[12]。该抗原肽是目前研究较深入，在免疫治疗中可以诱导PR1-CTLs发挥杀伤作用的靶抗原[30]。在人类白细胞抗原A *0201（HLA-A*0201）限制性个体中，PR1 特异性CTLs（PR1-CTLs）能特异性杀伤CML 细胞早已被证实[6-7]。因此，PR1-CTLs 的数量和功能可以很好地反应CML 患者机体的特异性免疫功能状态。
在以往Shreya Kanodia 等[14]研究中，已发现在新诊断的CML患者和对IFN-α 无反应的患者体内检测不到PR1-CTL，而干扰素治疗敏感的CML 患者体内出现大量PR1-CTL。而且存在着一群PR1 特异性的、具有自我更新能力的CD8+ 记忆CTL 细胞。表明IFN-α能够诱导CML-特异性PR1-CTL，重建CML患者的免疫功能。CML特异性PR1-CTL 细胞在IFN-α停药后仍存在于CML患者体内，通过长期的自我更新机制，监视肿瘤相关抗原，清除肿瘤细胞，维持缓解。
我们对11例未治疗、干扰素治疗及格列卫治疗的CML患者体内PR1-CTL细胞进行检测，发现未治疗的CML患者体内基本不存在PR1-CTL细胞，这与Shreya Kanodia等的研究一致。而干扰素和格列卫治疗的患者体内均有一定水平的PR1-CTLs。首先，这一结果表明，发病的CML患者免疫功能低下，与发病可能直接相关，PR1-CTLs在CML患者的免疫监视功能中具有重要作用，经过治疗的患者均达到了一定水平的缓解，体内免疫状态有所提高。但干扰素组与格列卫组并没有显著差异，我们的研究结果并不支持先前有研究提出的格列卫削弱抗白血病免疫性的观点。格列卫的免疫调节影响是近年来争论的焦点，可以解释这些不一致观点的一个可能理由是，很多研究是在体外进行的，应用的格列卫的剂量可能远远大于体内所达到的血浆药物水平。
先前提到，干扰素诱导完全细胞遗传学甚至分子学缓解需要较长治疗时间，其发挥免疫重建作用所需时间相对也较长，我们的研究受到时间的限制，干扰素治疗组患者治疗时间短，且应用干扰素治疗的患者例数少，未能体现出干扰素在加强免疫功能方面的显著作用。或许，在更久的治疗时间后，干扰素发挥的免疫调节作用会显著提高。以后的研究将继续拉长随访观察的时间，还要进一步研究PR1-CTL免疫功能缺失能否预示复发。
另外，我们对CML患者PR1-CTLs频率与对应的Sokal积分进行了相关性分析，发现两者呈负相关，PR1-CTLs频率越高，Sokal积分越低，肿瘤负荷也越低。这就意味着患者的预后越好。这也暗示了PR1-CTLs在CML患者体内有重要作用，影响预后。
总之，用已知白血病抗原制备疫苗促进免疫应答结合格列卫的策略，或者格列卫治疗后用IFN维持的策略，是临床治疗CML患者的新方法，可能会增强患者的反应性。
参考文献：
[1] Durker BJ，Sawyer CL，Kantarjian H，et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome [J]. N Engl J Med，2001，344（14）：1038-1042. .
[2] Druker BJ，Talpaz M，Resta DJ，et al.Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia.N Engl J Med，2001，344（14）：1031-1037.
[3]Talpaz M，Shah NP，Kantarjian H，et al.Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias.N Engl J Med，2006；354（24）：2531-2541.
[4] Essers MAG，Offner S，Blanco-Bose WE，et al. IFN alpha activates dormant haematopoietic stem cells in vivo. Nature，2009，458：904-8.
[5] Dorothy A.Sipkins，M.D.，Ph.D. Rendering the Leukemia Cell Susceptible to Attact. N Engl J Med，2009；361：13.
[6] Molldrem J，Dermime S，Parker K，et al. Targeted T-cell therapy for human leukemia：cytotoxic T lymphocytes specific for a peptide derived from proteinase 3 preferentially lyse human myeloid leukemia cells. Blood，1996，88：2450-2457.
[7] Molldrem J，Clave E，Jiang YZ，et al.Cytotoxic T-lymphocytes specific for a nonpolymorphic proteinase 3 peptide preferentially inhibit chronic myeloid leukemia colony forming units. Blood.，1997，90：2529-2534.
[8] Bocchia M，Wentworth PA，Southwood S，et al. Specific binding of leukemia oncogene fusion protein peptides to HLA class I molecules. Blood，1995；85：2680-2684.
[9] Bocchia M，Korontsvit T，Xu Q，et al. Specific human cellular immunity to bcr-abl oncogenederived peptides. Blood，1996，87：3587-3592.
[10] Clark RE，Dodi A，Hill SC，et al. Direct evidence that leukemic cells present HLA-associated immunogenic peptides derived from the BCR-ABL b3a2 fusion protein. Blood，2001；98：2887-2893.
[11] Sturrock AB，Franklin KF，Rao G，et al. Structure，chromosomal assignment，and expression of the gene for proteinase 3. J Biol Chem，1992，267：21193-21199.
[12] Dengler R，Munstermann U，al-Bartran S，et al.Immuncytochemical and flow cytometric detection of proteinase 3（myeloblastin）in normal and leukaemic myeloid cells. Br J Haematol，1995，89：250-257.
[13] Bories D，Raynal MC，Solomon DH，Darzynkiewicz Z，Cayre YE. Down-regulation of a serine protease，myeloblastin，causes growth arrest and differentiation of promyelocytic leukemia cells.Cell，1989，59：959-968.
[14] Shreya Kanodia，Eric Wieder，Sijie Lu，Moshe Talpaz，Gheath Alatrash，Karen Clise-Dwyer，Jeffrey J.Molldrem.PR1-Specific T Cells Are Associated with Unmaintained Cytogenetic Remission of Chronic Myelogenous Leukemia After Interferon Withdrawal. PLoS ONE，2010，5（7）：11770.
[15] O′B rien S，Berman E，Bo rg haei H，et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology：chronic myelogenous leukemia[ J] . Nail Ca nc Netw，2009，7（9）：982-1 023.
[16] M esquita M M，Pestana A，M ota A. Successful pregnancy occur ring with interferon-alpha therapy in chronic myeloid leukemia [ J ] . Act a Obstet Gynecol Scand，2005，84（3）：300-301.
[17] 吴文，沈志祥，陈钰，等. α-干扰素合并羟基脲治疗慢性粒细胞性白血病的疗效探讨[ J] . 上海医学，2011，24（5）：285-287.
[18] Simonsson B，Hjo rth-Hansen H，Bjer rum O W，et al.Interferon alpha for treatment o f chro nic myeloid leukemia [ J] . Curr Drug Targets，2011，12（3）：420-428.
[19] Bchert A，Neuba uer A. Interfer on a lpha and T-cell respouses in chronic myeloid leukemia [ J ] . Leuk Lymphoma，2005，46（2）：167-175.
[20] Savage DG，Antman KH. Imatinib mesylate —a new oral targeted therapy [ J ]. N Engl J Med，2002，346（9）：683-693.
[21] Braziel RM，Launder TM，Druker BJ，et al.Hematogic and cytogenetic responses findings in imatinib mesylate-treated CML patients：14 months’experience [J].Blood 2002，100（2）：435 -441.
[22] Talpaz M，Silver RT，Druker BJ，et al.Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia：results of a phase 2 study [J].Blood，2002，99（6）：1928-1937.
[23] Meidenbauer N，Hoffmann TK，Donnenberg AD.Direct visualization of antigen-specific T cells using peptide-MHC-class I tetrameric complexes. Methods，2003，31：160-171.
[24] Jeffrey J. Vaccination for Leukemia. Biology of Blood and Marrow Transplantation，2006，12：13-18 .
[25] Javier Pinilla-Ibarz，Bijal Shah，et al. The Biological Basis for Immunotherapy in
Patients With Chronic Myelogenous Leukemia.Cancer Control，2009，16（20）：141-152.
[26] Rousselot P，Huguet F，Rea D，et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood，2007，109：58-60.
[27] Francesca Palandri，Ilaria Iacobucci，Fausto Castagnetti，et al. Front-line treatment of Philadelphia positive chronic myeloid leukemia with imatinib and interferon-a：5-year outcome. haematologica，2008，93（5）：770-774.
[28] Claude Preudhomme，Joelle Guilhot，Franck Emmanuel Nicolini，et al. Imatinib plus Peginterferon Alfa-2a in Chronic Myeloid Leukemia.N ENGL J MED，2010，363（26）：2512.
[29] Francesca Palandri，Fausto Castagnetti，Ilaria Iacobucci，et al. The response to imatinib and interferon-a is more rapid than the response to imatinib alone：a retrospective analysis of 495 Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia patients in early chronic phase. haematologica，2010，95（8）：1415-1419.
[30] Javier Pinilla-Ibarz，MD，PhD，et al. The Biological Basis for Immunotherapy in patients with chronic myeloid leukemia.Cancer Control，2009，16（2）：141-152.
论文作者:高小惠
论文发表刊物:《航空军医》2017年第7期
论文发表时间:2017/6/16
标签：患者论文; 干扰素论文; 细胞论文; 格列论文; 特异性论文; 免疫论文; 遗传学论文; 《航空军医》2017年第7期论文;