天津海滨人民医院 300280
摘要：近年来，随着医药研究的深入及制药技术发展，新药物不断出现应用，同时各类药物联用情况增加，使药物性肝损伤（drug－induced liver injury，DILI）的临床发生率增高，DILI日益受到人们的重视和关注。本文主要对DILI的临床特点及相关药物的临床研究进行综述。
关键词：药物性肝损伤；临床特点；相关药物
DILI是临床患者用药治疗中较为常见的严重不良反应，就是在用药过程中，由于药物自身或其代谢产物对肝脏细胞造成的毒性损害或肝损伤。其可发生于无肝病史人群，也可发生于有肝病史人群。随着临床药物品类的增加、新药的不断出现及广泛应用，DILI的发生率逐年增高。特别是在老年人群，往往合并多种病症，用药较多，再加上肝脏代谢功能减弱，更易发病。DILI临床表现不典型，实验室检测无特异性，临床症状差异较大，尚未形成明确的诊断标准。现阶段，DILI已成为临床最为多见的肝病，受到医学界及药学界的广泛关注。本文通过综述方式对DILI的病理机制、类型、临床特征及相关药物的研究情况进行归纳和总结。
1.DILI的临床特点
1.1病理机制
DILI的发病机制通常涉及到毒性药物或者毒性代谢产物，或引发机体免疫反应，或对肝脏细胞生化造成损害，致细胞凋亡出现肝炎症状。药物代谢基本是通过肝脏完成的，所以肝脏对于药物性损伤易感。具体而言，就是药物基于肝细胞微粒体细胞色素氧化酶作用会形成活性代谢物，即亲电子化学物或者自由基，再和蛋白、脂质或核酸等物质共价结合或基于氧化应激诱导脂质过氧化，引起多种化学反应，例如：大量线粒体受损、细胞内应激、免疫反应等。而这都会对线粒体、内质网、细胞核等造成直接性损害[1]。同时，也可经活化或抑制信号激酶、转录因子等间接对细胞构成产生影响，引起细胞内应激而致细胞萎缩、分解、坏死，最终导致肝脏细胞凋亡[2]。比如：药物活性代谢产物能和肝蛋白共价结合让其发生变化，而此种变化蛋白会被视为外来物让免疫系统所识别，进而对正常肝细胞成分进行免疫性攻击，导致免疫反应及介导损害。当前，关于免疫介导药物反应机制尚未完全明确，但和半抗原样存在关系。
1.2分型
临床用药造成的肝细胞毒性主要分为急性和慢性肝脏炎性病变，以急性肝炎常见。调查报道[3]，药物导致的急性肝损伤在所有急性肝衰竭中占到30%~50%。对于DILI，临床上主要分为三种类型：（1）肝细胞损伤型，该类型最为常见，占到52.0%左右。临床表现和病毒性肝炎类似，会发展成暴发性肝衰竭或者隐袭性肝硬化，临床病亡率较高。通常表现为发热、乏力、转氨酶水平显著升高等。导致该种DILI的药物主要是异烟肼、曲格列酮、抗病毒药，一般在用药后1~4周发病，在停用药后能较快恢复；（2）胆汁淤积型，占到26.0%左右，临床上易被误诊成胆道阻塞。该种肝损伤和免疫介导有关，但临床预后良好，一般对患者生命安全无威胁，通常表现为黄疽、皮肤瘙痒、谷丙转氨酶中度升高。ACEI、阿莫西林、红霉素等药物会引起该种肝损伤。该病症发病隐匿，用药时间通常超过1个月，在停用药后会逐步恢复；（3）混合型，约占21.5%左右，一般是应用苯妥英钠、磺胺类等药物造成的。兼有前两种肝损伤的临床表现，血清总胆红素和碱性磷酸酶中等升高。除此之外，通常还会发生急性肝坏死。对于慢性DILI，主要是慢性活动性肝炎、无痛性纤维化、胆汁淤积病变等。
1.3临床特征
国内研究表明[4-6]，DILI临床特点主要表现为：（1）女性比率高于男性，且以41~50岁中年女性发病率最高。年龄、性别对于DILI的影响原因可能是：一是人种差异，机体酶多态性影响；二是老年人基础病症多，很难确诊；三是中年女性患者更倾向于应用中药治疗腰腿疼痛，及服用保健品。（2）肝细胞损伤型DILI的发生率最高。从血生化指标看，胆汁淤积型肝损伤患者的谷氨酰转移酶明显升高，而混合型肝损伤的血清总胆红素峰值高。（3）临床症状不具特异性。研究报道，急性DILI在发病初期无显著症状者占到16.9%。大多数患者入院初诊为急性肝炎，需要掌握患者近3个月用药情况，并结合临床血生化检查才可确诊。（4）中药、保健品引起肝损伤的几率最大。调查显示，DILI涉及的药物中，使用中药后患者的血清总胆红素峰值最高；使用解热镇痛类药物的谷丙转氨酶峰值最高；使用抗菌药后的碱性磷酸酶峰值最高。在诊断时可参考患者所用药物及相关指标。在预后方面，以解热镇痛、精神类药物最佳；其次是抗结核药、抗肿瘤药及中药；抗菌药最差。（5）在及时停药后进行保肝护肝、降酶等治疗，可实现良好预后。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆研究证实，DILI的预后效果主要和总胆汁酸、国际标准化比值等有关，两者水平越高，预后越不理想。
2.DILI相关药物分析
2.1药物种类
当前，国内外市场上的药物中，超过1100种存在不同程度的肝毒性，主要包括抗菌药、抗结核药、解热镇痛药、抗精神病类药物、消化系病症用药、麻醉药、降糖药及激素类等药物。近年来，中药、保健品、减肥药等造成的DILI日益受到临床学者的重视。
调查表明[7]，欧美国家DILI涉及的药物的前三种为抗菌药、非甾体抗炎药及抗神经病变药物。其中，抗菌药是引起DILI的主要因素，常见的药物主要是阿莫西林。国外研究报道，对461例DILI病例用药情况分析，阿莫西林引起的DILI占比为12.8%，居于最高。关于乙酰氨基酚引起的急性肝功能衰竭研究，临床学者对307例急性肝功能衰竭患者分析，39%患者是因服用乙酰氨基酚类药物引起[8]。国内类似调查显示[9]，在35例急性DILI病例中，乙酰氨基酚19例，中药或膳食补充剂7例，抗菌药物4例，其他药物5例。此外，研究报道表明[10]，我国膳食补充剂、中药引起的DILI比例呈上升趋势，在2004年-2013年间从7.0%上升到20%，差异有统计意义（P＜0.05），特别是保健品、减肥药品。此外，国内学者对899例DILI病例进行研究[11]，发现中药或膳食补充剂引起的DILI有145例，占比16.1%，居于第二位。我国DILI发生的常见药物主要是中药[12]，其次为抗结核药、抗菌药，再是抗精神类药物，在某些地区中药成为DILI发生的首要因素。
2.2用药剂量及用法
DILI在临床上通常分为特异质型和固有型两类，其中，后者主要是由药物或相应代谢物对肝脏造成的直接性损伤，通常损伤严重度和用药剂量有关，能够预测，且潜伏期较短。用药剂量和DILI发生率呈正相关性。国外研究报道[13]，单处方用药导致的72例DILI患者中，63例用药剂量在50mg/d以上，7例为11~49 mg/d，2例在10mg/d以内。
同时，用药疗程长也会增加肝损伤的风险。研究报道[14]，我国大多数人群认为“中药是无毒性”，而长时间服用，会导致药物蓄积体内而致毒性肝损害。此外，有些药物联用时，肝毒性会明显增大，统计数据显示，10%~30%结核病患者用药治疗中会出现不同程度肝损伤[15]。比如：利福平、异烟肼联用，有良好的协同效用，但在一定程度上增加了肝损伤严重度；异烟肼、利福平、吡嗪酰胺三种药物联用的肝损伤风险显著增高。异烟肼和NRTIs、蛋白酶抑制剂等联用更易发生DILI，应加以重视。
2.3给药方式
现阶段，临床上的给药方式均会引起DILI，尤以口服多见。原因可能是和肝脏首过效应有密切关系，也就是经口服用药物于胃肠道被吸收后，再经门静脉进入肝脏，有部分药物在首次经肝脏时就被肝脏酶系统所破坏，进而让这类药物进到血循环中的量有所减少，但这也使肝脏负担增加。研究报道[16]，静脉给药引起的DILI涉及的药物主要是抗菌药、抗肿瘤药，原因可能是和药物本身的肝毒性或者患者存在高敏反应。
3.结语
综上而言，DILI对患者身心健康造成很大危害，临床发病率呈上升趋势，逐步成为全球性临床医疗问题，是临床较为多见的肝病。DILI的临床病理机制尚未完全明确，涉及药物多种，且用药复杂，尚无针对性预防和治疗药物。未来应加强DILI的防治研究，一方面应重视新药、保健品、中成药的肝毒性研究及评估；另一方面，应纠正“中药无毒性”的用药观念，重视和强化中成药临床用药质控，确保患者安全、有效用药。
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论文作者:杨芳
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第23期
论文发表时间:2018/1/12
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