【摘要】目的 探讨甘露醇的应用时机对脑出血患者脑水肿的影响及可能机制。方法 选取该院2014年01月-2015年02月收治的80例脑出血患者，随机分为早期应用甘露醇组（41例）和晚期应用甘露醇组(39例)。其中早期应用甘露醇组在脑出血发病24h内使用甘露醇，晚期应用甘露醇组在脑出血发病24h后使用甘露醇。比较分析两组患者各时间点脑水肿体积及血浆MMP9变化。结果 入院当天两组患者脑水肿体积及血浆MMP9的表达比较均无明显差异（均P＞0.05）。治疗第6d、12d 后两组患者脑水肿程度、血清MMP9表达比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），早期应用甘露醇组在治疗后第6d、12d脑水肿体积与晚期应用甘露醇组比较均扩大（P＜0.05）；早期应用甘露醇组在治疗后第6d、12d血浆MMP9表达与晚期应用甘露醇组比较均增强（P＜0.05）。结论 脑出血患者发病24h内使用甘露醇可能导致脑水肿加重，可能与MMP9的激活有一定的相关性。
【关键词】甘露醇；脑出血；MMP9
Abstract:Objective To explorethe application of mannitol time the effect of brain edema in patients with cerebral hemorrhage and the possible mechanism Methods A totle of 80 cerebral hemorrhage patients were included and categorized into two groups, Early application of mannitol group (41 cases) and late application of mannitol group (39 cases).The early application of mannitol group on the pathogenesis of cerebral hemorrhage using mannitol within 24h,Late application of mannitol group on the pathogenesis of cerebral hemorrhage after 24h using mannitol.Comparative analysis of two groups of patients with cerebral edema volume at each time point and changes in serum MMP9.Results:Two group of patients after treatment 6d,12d level of cerebral edema,serum MMP9 expression comparison,the difference had statistical significance(P<0.05),The early application of mannitol group aftertreatment 6d,12d cerebral edema volume comparing with the application of mannitol group were expanded(P<0.05);Early application of mannitol group after treatment 6d,12d plasma compare late MMP9 expression and application of mannitol group were enhanced(P<0.05). Conclusion:Cerebral hemorrhage patients within 24h of the use of mannitol could lead to brain edema is aggravating,activated with MMP9 to have certain relevance.
Key words: Mannitol; Cerebral hemorrhage; MMP9
【中图分类号】R743.34 【文献标识码】A
脑出血约占脑卒中的10%-20%［１］，具有发病率高、致死率高、致残率高等特点，目前已成为威胁老年人健康的主要疾病之一。脑出血后颅内血肿和继发性脑水肿使颅内压升高，可导致脑疝危及患者生命，积极控制脑水肿，降低颅内压成为脑出血治疗的重要步骤之一。
甘露醇是目前临床上应用较多的脱水降颅内压药物之一，甘露醇是高渗性脱水剂，脱水效果快、作用显著。但近年已有研究发现早期应用甘露醇可扩大血肿及水肿，加重病情，具体机制目前仍不明确。基质金属蛋白酶9（MMP9）在脑出血后的相关作用已被公认。相关研究表明MMP9能降解细胞外基质，增加血管通透性，在一定程度上破坏血脑屏障，促进脑水肿的形成。目前关于甘露醇早期使用加重脑水肿与MMP9的相关性研究报道很少。本研究拟观察甘露醇在不同时间窗治疗脑出血，研究其对脑水肿及血清MMP9的影响。
1、资料与方法
1、1 临床资料 选择2014年01月-2015年02月在我院住院的脑出血患者80例，男43例，女37例，年龄33-78岁（60.56＋12.8）岁，病程1-24h，均为首次发病的原发性脑出血，符合《成人自发性脑出血处理指南-2007年更新版》［2］制定的脑出血标准，出血量10-40ml。排除以下疾病：原发性脑室出 血、蛛网膜下腔出 血、 外伤性脑出 血, 或脑实质出 血破入脑室, 无法计算出 血量;脑瘤卒中、混合性卒中 ; 合并急、慢性炎症, 以及严重的肝、肾疾病; 其他部位肿瘤。
1、2 治疗方法
早期应用甘露醇组患者发病24h内开始使用甘露醇，125ml/次，快速静脉点滴，1次/8-12h；晚期应用甘露醇组患者发病24h后开始使用甘露醇，125ml/次，快速静脉点滴，1次/8-12h。两组患者均于发病后6d、12d后复查颅脑CT，并与发病时颅脑CT比较。两组患者其余治疗均相同，血压控制在（150-170）/(95-105)mmHg。
1、3 观察指标
1、脑水肿测量方法 各组患者于发病 24h内、6 d和12 d行头颅 CT检查。血肿体积测量采用1/2 ABC 法, 将头颅 CT显示血肿面积最大平面上的血肿长短轴长度分为 A、B、C 为层数。血肿体积 = 1/2 ABC。层数计算: 血肿面积 75% 层面为1层 ； 血肿面积 75% - 25% 层面为1/2层 ；< 25% 层面不计。脑水肿体积 = 血水肿混合体积- 血肿体积 ；血水肿混合体积的测量方法同血肿测量方法。
2、血清MMP9检测 各组患者于发病 2 4h、6 d 和 12 d采集空腹肘静脉血3ml, 静置30min 后离心 3000r /min, 15 m in 后取血清, 保存于 - 20 冰箱待测。采用酶联免疫吸附双抗夹心法(ELISA)原理定量测定，MMP9 试剂盒购自美国R&D Systems 公司，操作过程按试剂盒说明严格进行，由安排固定人员进行操作，减少人员操作导致的误差。
1、4 统计学方法
所有数据采用 SPSS13.0 统计软件进行统计学处理，计量资料用 ?x±s 表示，计量资料比较采用重复测量的方差分析， P<0.05 为差异有统计学意义。
2 、结果
2、1 两组患者治疗前后不同时间点脑水肿体积的比较
治疗前两组患者脑水肿体积比较差异无统计学意义，治疗第6d、12d行颅脑CT检查，24h后应用甘露醇组脑水肿体积均明显小于24h内应用甘露醇组( P < 0. 01 ) (见表1)。
3、讨论
脑出血是指非外伤性脑实质内出血，具有发病率高，病情进展快，致死率和致残率高等特点。急性脑出血发病后都存在不同程度脑水肿, 在大鼠实验性脑出血的研究中发现, 出血周围组织的水肿在出血后 4 h出现,脑出血后 48 h水肿达到高峰, 维持5 d 或更长时间后逐渐消失［3］。积极控制脑水肿、降低颅内压是治疗脑出血的关键。
脱水降颅压的临床常用药物有甘露醇、甘油果糖、利尿剂、人血白蛋白等，临床应用常首选甘露醇。甘露醇为高渗性脱水剂， 因其脱水效果快、作用显著、持续时间长，一直被认为是脑出血脱水的首选药物。甘露醇脱水作用的前提是血脑屏障的完整性，否则甘露醇会渗入到受损的局部脑组织中，使血肿内渗透压升高，加重脑水肿［4］。目前对于甘露醇的使用时机还没有统一的观点，有主张在脑出血后6-12h内应用，以减轻脑水肿［5］。也有研究发现，早期应用甘露醇可以加大脑出血的再出血风险［6］。本研究选择脑出血24h内和24h后应用甘露醇进行观察，发现脑出血发病24h后应用甘露醇可以减少脑水肿的体积。
MMP是基质金属蛋白酶类，它是一类锌依赖的中性蛋白酶家族，具有降解细胞外基质作用。MMP9是MMP家族的主要成员，可有中性粒细胞、单核巨噬细胞、血管内皮细胞等多种细胞合成，并以无活性酶原形式分泌［7］。在正常脑组织内，MMP9只有低水平的表达，在缺血缺氧和炎性因子的存在下，血管内皮细胞、小胶质细胞、神经细胞等可合成MMP-9。脑血管周围的基底膜含有包括层粘连蛋白、硫酸乙酰肝素、胶原酶Ⅳ等在内的细胞外基质蛋白。它们大多数是MMP9的底物。Hamann等［8］研究发现活化的MMP9通过分解层粘连蛋白、胶原酶，并破坏紧密连接蛋白来促进炎性浸润，改变血脑屏障（Blood brain barrier，BBB）的通透性形成脑水肿。
脑出血后早期应用甘露醇可使甘露醇渗透到脑组织内，加重BBB的破坏，引起大量炎性因子和炎性细胞通过BBB进入到脑组织，促进MMP9表达增强。过度表达的MMP9进一步引起BBB的第二次开放，BBB的二次开放会加重血肿及脑水肿。我们在本研究中观察到脑出血后24h内应用甘露醇组患者血浆中MMP9的表达高于24h后应用甘露醇组，提示早期应用甘露醇加重脑水肿，与脑组织内MMP9的过度激活有一定的相关性。本研究为脑出血后合理应用甘露醇提供一定的理论依据。
参考文献：
［1］、霍青青，李芳芳，李爱英.脑出血的治疗现状及进展[J]．中国老年学杂志，2014;12(34):6839-6841.
［2］、Joseph B, Sander C, Edward F, et al. Guidelines for the manage
ment of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults: 2007 Update[J]. 国际脑血管病杂志, 2007, 15( 7) : 484-502.
［3］、Yang F,wang Z,Zhang JH,et al. Receptor for advanced glycation end-product antagonist reduces blood-brain barrier damage after intracerebral hemorrhage[J]. Stroke,2015,46(5):1328-1336.
［4］、Davis SM．Medical management of haemorrhagic stroke[J]：Crit Care Resusc,2005;7(3):185-188.
［5］、吴兴田，胡秋霞.脑出血急性期甘露醇应用的几个问题[J].中华全科医师杂志，2009;8(3):209-210.
［6］、王薇，周铁柱.脑出血继续出血危险因素分析[J].中国老年学杂志，2010;11(30):3047-3048.
［7］、Gao D, Ding F,Lei G,et al. Effects of focal mild hypothermia on thrombin-induced brain edema formation and the expression of protease activated receptor-1, matrix metalloproteinase-9 and aquaporin 4 in rats[J].Molecular Medicine Reports,2015,11(4):3009-3014.
［8］、Humann G F，Burggraf D，Marten H K，et al． Mild to moderate
hypothermia prevents microvascular basal lamina antigen loss in experimental focal cerebral ischemia[J]．Stroke,2004,35(3)：764-769.
论文作者:孙洁
论文发表刊物:《中华高血压杂志（综合临床）》2016年6月
论文发表时间:2017/2/28
标签：甘露醇论文; 脑出血论文; 血肿论文; 脑水肿论文; 患者论文; 体积论文; 基质论文; 《中华高血压杂志（综合临床）》2016年6月论文;