谢飚 贾林 平丽 吴琼
（广州医学院附属广州市第一人民医院消化内科 广东广州 510180）
【摘要】目的：观察米氮平改善消化道肿瘤恶液质患者食欲和营养状态的疗效及可能机制。方法：82例消化道肿瘤恶液质患者，随机分为治疗组（n=52），对照组（n=30），治疗组给予米氮平口服1月，对照组给予安慰剂。观察两组食欲、体重、Karnofsky评分、BMI、TSF、MAC及血浆瘦素水平在治疗前后的变化。结果：米氮平组患者治疗后食欲改善，体重增加，Karnofsky评分增加，BMI、TSF、MAC及血浆瘦素升高，和对照组比较有显著性差异（p<0.05）。结论：米氮平改善消化道肿瘤恶液质患者的食欲及营养状态有较好疗效，瘦素可能参与了其作用过程。
【关键词】 米氮平 消化道肿瘤相关恶液质 食欲 营养状态 瘦素
【中图分类号】R459.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）36-0041-02
Preliminary study of the effect of Mirtazapine in improving appetite and nutritional status in patients with digestive cancer related cachexia
XIE Biao,JIA Lin,PING Li, Wu Qiong.
Department of Gastroenterology, Guangzhou First Municipal People's Hospital Affiliated to Guangzhou Medical College, Guangzhou,510180,Guangdong Province, China.
【Abstract】Objective To observe the effect of mirtazapine in improving the appetite and nutritional status in patients with digestive cancer related cachexia and its mechanism. Methods：82 patients with digestive cancer related cachexia were divided into two groups: the treatment group(n=52) was treat with Mirtazapine and the control group(n=30) was treat with placbo. The appetite,body weight, Karnofsky score, BMI, TSF, MAC and level of serum leptin in two groups were compared. Results:The appetite, body weight and Karnofsky score were obviously improved after Mirtazapine treatment in the treatment groups patients; The level of BMI、TSF、MAC and serum leptin were increased in same groups. The difference between two groups was significant（P<0.05）. Conclusion: Mirtazapine can improve the appetite and nutritional status in patients with digestive cancer related cachexia.Leptin maybe involved in the process.
【Key words】Mirtazapine Digestive cancer relatd cachexia Appetite Nutritional status Leptin
肿瘤恶液质（cancer cachexia）是指以厌食、早饱、进行性虚弱、体重下降和营养不良为特征的衰竭综合征。消化道肿瘤相关恶液质尤为常见，与80%的患者死亡直接相关，为独立的负性预后评估因素，成为临床医生不可回避的医疗问题。肿瘤恶液质的发病机制尚未明了，进一步阐明恶液质的发病机制和研发更安全有效的食欲刺激剂成为当务之急。
研究表明多种肽、神经递质和细胞因子参与肿瘤恶液质的发病机制，尤以食欲调节激素瘦素（Leptin）、肥胖抑制素（Obestatin）和胃促生长素（ghrelin）备受重视。米氮平是一种NaSSA类抗抑郁药，具有较高的安全性和耐受性。除能显著改善抑郁症状外，尚可抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）激素系统活性，改善食欲和增加体重。近年有学者尝试米氮平用于改善恶液质食欲和增重的研究[1]。本研究应用米氮平治疗晚期消化系统恶性肿瘤恶液质合并抑郁患者，重点观察其对恶液质食欲及营养状态的改变及血清瘦素（Leptin）水平的变化。
资料和方法
1.研究对象
1.1恶液质诊断标准：过去6个月体重减低>5%（除外单纯饥饿）；或体质指数（BMI）<20kg/m2同时伴有体重减低>2%；或四肢骨骼肌质量指数与肌肉衰减综合征相一致（男性<7.26 kg/m2，女性<5.25 kg/m2）同时伴有体重减轻>2%。
1.2入组标准：1.所有病例均为临床或病理学确诊的消化道肿瘤伴肿瘤相关性抑郁症患者；2.Karnofsky评分<60分，预计生存期>2个月；3.无合并心肺肝肾和造血系统严重原发疾病；4.无原发抑郁症、精神病患者；5.未接受肠内或肠外高营养。
1.3分组方法：2010年06月-2013年06月在我院住院治疗的消化道恶性肿瘤恶液质患者82例，其中原发性肝癌24例，胃癌15例，食管癌12例，胰腺癌11例，结直肠癌20例。随机分为治疗组和对照组，治疗组52例，对照组30例。2组患者间年龄、性别、体重、进食量、Karnofsky评分、辅助治疗方法等指标相比较无统计学差异。
2.治疗方法
治疗组给予米氮平口服，开始15mg/d×4d，顿服，以后酌情增加至30mg/d维持一个月，最大剂量45mg/d。对照组给予复合维生素B 2片，tid。两组患者均给予营养支持、对症或中医药治疗。观察指标
3.观察指标：入选者均于治疗前及治疗后一个月观察以下指标
3.1进食量：观察治疗前后患者进食量变化。（1）增加：每天进食量增加≥100g；（2）每天进食量变化﹤100g；（3）减少：每天进食量减少≥100g。
3.2体重：观察治疗前后患者体重变化。（1）增加：治疗后体重增加>1.0kg；（2）稳定：治疗后体重减轻<1.0kg；（3）减轻：治疗后体重减少>1.0kg。
3.3体力状况：Karnofsky评分变化。（1）改善：治疗后Karnofsky评分增加>10分；稳定：治疗前后Karnofsky评分变化<10分；（3）降低：治疗后Karnofsky评分>10分。
3.4营养状态指标：BMI指数、三头肌皮皱厚度（TSF）、上臂中部臂围（MAC）等指标参照文献检测[2]。
3.5血清Leptin（瘦素）：抽取隔夜空腹静脉血，离心分离血浆，-80℃冰箱冻存；采用放免法测定，试剂盒购自深圳晶美公司，严格按照说明书操作。
4.统计学方法
计量资料用x-±s表示，计量资料比较用t检验；两组间率的比较采用χ2检验；全部统计用SPSS13.0for Windows软件包统计。
结果
大多数患者在服用米氮平1周后出现食欲增加、精神好转的现象；在服用1月后生活质量有明显改善。见表1。
表1 米氮平改善消化道恶性肿瘤恶液质患者生活质量变化的比较
治疗组（%） 对照组（%） P值
观察项目 n=52 n=30
进食量增加 42(80.5%) 7(23.3%) P<0.05
体重增加 38(73.1%) 8(26.7%)P<0.05
KPS评分改善>10分 40(76.9%) 9(30%)P<0.05
大多数患者在服用米氮平1月后营养状态改善，血浆瘦素水平升高。见表2。
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表2 米氮平改善恶性肿瘤患者营养状态及血浆瘦素水平的比较
指标 组别 n 治疗前 治疗后
BMI（kg/m2） 治疗组52 17.2±2.3 21.6±3.2△
对照组3016.8±2.2 17.5±2.7
TSF(mm) 治疗组 52 6.6±1.8 9.5±1.8△
对照组306.9±2.5 7.3±2.7
MAC(cm) 治疗组 52 18.9±3.3 25.5±3.4△
对照组 30 19.7±2.5 18.7±3.6
血浆瘦素(ng/ml) 治疗组 52 3.65±1.85 5.98±3.59△
对照组 30 3.42±1.774.02±2.30
注：△与治疗前相比、与对照组相比，P<0.05。
讨论
消化道肿瘤恶液质在临床上很常见，约70%手术患者罹患恶液质，其40%患者的体重下降超过 10%，可延长住院时间、增加住院费用和降低生存质量，近20%肿瘤患者直接死于恶液质[3]。体重下降是恶液质最常见的症状，除此之外，还包括食欲减退、疲劳、肌肉消耗、感觉及知觉异常、贫血、水肿以及疲劳症状等。除原发病治疗及对症处理外，有学者使用甲地孕酮、雄性甾体激素治疗肿瘤相关性恶液质，以增加食欲，改善生活质量，取得一定的疗效，但均有其局限性[4]。进一步阐明恶液质的发病机制和研发更安全有效的食欲刺激剂成为当务之急。
肿瘤相关性恶液质主要是肿瘤代谢学的改变，癌症本身产生肿瘤物质扰乱组织的正常修复，分解代谢加速，合成代谢减慢，导致组织丢失。代谢异常的后果是食欲不振、脂肪及肌肉的丢失，体重下降。近年来有学者认为肿瘤细胞或者宿主细胞产生的某些代谢介质参与了恶液质的过程。Esper等[5]发现炎症因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、白介素1（IL-1）和干扰素γ（IFN-γ）等在肿瘤恶液质过程中扮演重要角色，这些炎症因子直接影响患者食欲、改变机体代谢；Barber等[6]研究发现肿瘤恶液质患者生存时间与IL-1的表达量相关。当前研究表明多种肽、神经递质参与了肿瘤恶液质过程特别是炎症因子对恶液质的调节，尤以食欲调节激素瘦素（Leptin）和胃促生长素（ghrelin）备受重视。瘦素（Leptin）是于脂肪细胞产生的，能够影响人体食物摄取、能量消耗的激素。正常情况下，这种激素通过与下丘脑相互作用而降低食欲，当进食过多导致肥胖时，体内多余的脂肪便可通过瘦素向大脑发出超重信号，从而引起动物摄食减少，能量消耗增加，从而维持体重稳定。人体和动物实验均表明[7]，给予TNF-α、IL-1α等能引起厌食的炎症因子，可显著增加血清瘦素水平及脂肪细胞ob的RNA表达，提出“细胞因子-瘦素”学说，认为感染、肿瘤等引起的食欲减退、恶液质与多种炎症因子诱导瘦素水平升高有关系。
米氮平（mirtazapine）是一种去甲肾上腺素（NE）和特异性5-羟色胺（5-HT）能抗抑郁药（NaSSA），具有较高的安全性和耐受性，这种安全性和耐受性与其独特的药理学特性有关。米氮平独特的阻断突触后5-HT2和5-HT3受体，有助于产生早期抗抑郁作用，且不出现5-HT相关副作用。近年来有学者尝试用于改善疾病恶液质食欲和增重的临床和实验研究，Riechelmann[8]等使用米氮平治疗非抑郁伴肿瘤相关恶液质-厌食（CRCA）的Ⅱ期临床实验发现，米氮平治疗后第4周患者体重增加、食欲和生存质量改善。米氮平的促食欲和增重作用初获肯定，但其促进食欲的机制远未明了，有几篇关于Leptin（瘦素）的研究，仅见一篇抑郁症患者服用米氮平4周后体重增加，血浆Leptin（瘦素）升高和ghrelin（胃促生长素）降低的报道[9]。
本研究使用米氮平治疗消化道中晚期恶性肿瘤合并恶液质的患者1月，治疗后患者食欲增加、营养状态及生活质量改善，取得了较明显的效果。同时发现，米氮平干预后患者血浆Leptin（瘦素）水平升高，和国外研究结果类似[9]。推测Leptin（瘦素）参与了米氮平改善恶液质患者食欲的过程，其有可能成为恶液质患者新的食欲刺激剂。但米氮平改善肿瘤相关性恶液质患者食欲及生活质量的疗效，需更严格的双盲对照及更大样本的研究以获得进一步证实。同时需要更深入的基础及临床研究以阐述米氮平改善肿瘤相关性恶液质食欲的作用机制。
参考文献
[1]吴建华,贾林,江舒曼,等.米氮平早期干预对轻度胰腺癌恶液质模型进食和营养状况的影响[J].世界华人消化杂志,2012,20(15):1342-1345.
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[8]Riechelmann R P, Burman D, Tannock I F, et al. Phase II trial of mirtazapine for cancer-related cachexia and anorexia[J]. American Journal of Hospice and Palliative Medicine, 2010, 27(2): 106-110.
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[基金项目]广州市医药卫生科技项目（编号：201102A213106）
论文作者:谢飚,贾林,平丽,吴琼
论文发表刊物:《医药前沿》2013年第36期供稿
论文发表时间:2014-3-12
标签：食欲论文; 肿瘤论文; 患者论文; 消化道论文; 体重论文; 血浆论文; 对照组论文; 《医药前沿》2013年第36期供稿论文;