【摘要】 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿（emphysema）的常见慢性疾病，目前普遍认为肺气肿、慢性支气管炎及小气道重构为其三大病理特征。肺气肿是慢性阻塞性肺疾病的一个主要病理现象，其病理机制主要包含蛋白酶-抗蛋白酶失衡、炎症反应、氧化应激、衰老及凋亡等等。本文以细胞衰老机制为切入点，对近年来研究较多的肺气肿细胞衰老相关靶点作一综述。
【关键词】肺气肿；细胞衰老；慢性阻塞性肺疾病
【中图分类号】R563.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）11-0008-02
肺部短期的细胞死亡可能会导致组织缺失形成空区。肺泡细胞的凋亡缺失是导致肺气肿的原因之一，细胞衰老与凋亡均能导致细胞死亡，二者互相影响共同参与肺气肿的形成。就肺气肿而言，肺间质干细胞（MSCs）的不足难以维持正常的肺部损伤修复，或是难以分化产生足够的弹性蛋白。另外，肺部胚胎成纤维细胞、Ⅱ型肺泡细胞及上皮细胞的衰老也存在于肺气肿机制中。下文对肺气肿中细胞衰老靶点进行综述，以期为肺气肿机制研究提供思路。
1. SIRT1为衰老与寿命的调控因子
Sir2家族蛋白在多种模式生物中都已经成为一类对于衰老和长寿具有关键作用的调控因子，SIRT1为Sir2同源性最高的同系物。Hongwei Yao等[1]发现SIRT1能调控MMP-9，而MMP-9与TIMP-1的比值是肺气肿的一个重要指标。Myung-Kwan Han等[2]通过细胞实验证实了SIRT1能通过调控p53发挥作用。
2. p53蛋白参与调控细胞周期
p53是一种抑癌基因，其编码的p53蛋白为一种转录因子。p53基因参与调控细胞的生长周期，p53/p21通路为公认的细胞衰老通路，另外与p53相关的细胞衰老通路还有p53/E2F7、p53/mTOR等。对比不患肺气肿的吸烟者，研究发现患有肺气肿的吸烟者肺内p53水平过高，且随着烟熏时间的增加，p53及其磷酸化水平均会上升[3]。Sandra Chrusciel等[4]敲除肺泡巨噬细胞中的p53导致小鼠肺气肿，弹性蛋白酶刺激p53-/-小鼠导致肺泡灌洗液中的巨噬细胞增多，其释放炎症因子参与肺气肿形成。
3.“长寿基因”FoxO3a与衰老有关
叉头框蛋白（forkhead box protein，FOX）家族对细胞增殖、分化、机体生长发育、细胞周期、凋亡等具有重要作用，FoxO3a是该家族中亚族的一员，也是该家族的核心。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆FoxO3a一直被认为是“长寿基因”。前几年便有研究报道FoxO3敲除导致炎症、氧化应激、肺气肿及慢性阻塞性肺疾病，其中FoxO3激活NF-KB通路，调控抗氧化基因[5]。
总之，肺气肿的主要病理表征为肺实质组织的缺失，而衰老为细胞死亡的原因之一。其研究思路一方面考虑抑制细胞的衰老，另一方面考虑填补衰老细胞的空缺，所以提出了现今的干细胞疗法，但该疗法尚不成熟。从分子机制上研究肺气肿前中期抑制细胞衰老是有一定意义的，防病于未然胜于防病于已发。今后对于肺气肿的研究可能分为预防及后期治疗两方面，而细胞衰老靶点不仅与肺气肿关联，也可为其他相关疾病的机制研究提供思路。
【参考文献】
[1] Yao H, Hwang JW, Sundar IK, et al. SIRT1 redresses the imbalance of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-9 in the development of mouse emphysema and human COPD [J]. Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol, 2013, 305(9): L615-24.
[2] Volonte D, Zou H, Bartholomew JN, et al. Oxidative Stress-induced Inhibition of Sirt1 by Caveolin-1 promotes p53-dependent Premature Senescence and timulates the Secretion of Interleukin 6 (IL-6) [J]. J BiolChem, 2015, 290(7): 4202-14.
[3] Bo SK,Serebreni L,Lan W,et al.Upstream Mediators Of P53 In Cigarette Smoke Induced Endothelial Apoptosis [J]. American Thoracic Society International Conference,2012, 40(Suppl 56):A4822.
[4] Chrusciel S,Zysman M,Caramelle P,et al.Lack of transcription factor p53 exacerbates elastase-induced emphysema in mice [J].Am J Respir Cell MolBiol,2016,54(2): 188-99.
[5] Hwang JW,Rajendrasozhan S,Yao H,et al.Chronic Obstructive Pulmonary Disease Inflammation, Airspace Enlargement, and Susceptibility to Cigarette Smoke-Induced FOXO3 Deficiency Leads to Increased [J].J Immunol,2011,87(2):987-98.
论文作者:成思,张勉（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2017年4月第11期
论文发表时间:2017/4/27
标签：肺气肿论文; 细胞论文; 衰老论文; 肺泡论文; 机制论文; 疾病论文; 基因论文; 《医药前沿》2017年4月第11期论文;