承德市中心医院067000
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A
子宫肌瘤即子宫平滑肌瘤，也称子宫纤维瘤，是妇科临床中最常见的良性肿瘤。据有关报道显示30岁以上的育龄期女性的患病率超过20%[1]，严重影响女性的身心健康。随着医学科学技术的发展，人们对子宫肌瘤的相关性研究不断深入，也是目前科研人员的热点课题，经多项研究显示，子宫肌瘤的发生、发展与基质金属蛋白酶家族（MMPs）及多种生长因子有密切关系，因此为进一步探讨其相关性，现将近年来MMP-9、EGF与子宫肌瘤的相关性研究作一述评。
1基质金属蛋白酶9(MM-9)与子宫肌瘤
1.1MMP-9及其家族
近年来研究显示，子宫肌瘤的形成可能与细胞外基质（ECM）的形成及蓄积有关。ECM的调节酶--基质金属蛋白酶 MMPs则逐渐受更广泛关注及更深入的研究，而MMPs是高保守的锌离子依赖内切蛋白水解酶家族，它能够降解细胞外基质以及基底膜中大多数的蛋白质。现已经发现的MMPs有26种，根据其底物的不同，主要分为5个亚型[2]：①I型胶原酶（MMP-1、8、13）：主要降解I、II、III型胶原；②IV型胶原酶（MMP-2、9）：主要降解IV型胶原以及部分变性的I、II、III型胶原；③基质溶解素（MMP-3、7、11等）：主要降解蛋白聚糖、明胶、黏连蛋白等；④基质弹性蛋白酶（MMP-12）：底物主要为弹性蛋白；⑤膜结合性基质蛋白酶（MMP-14、15、17等）：主要降解I、II、III、IV型胶原。IV型胶原酶--MMP-9则是MMPs的重要成员， MMP-9分子量为92kDa，MMP-9是MMPs家族中分子量最大的酶，除了有MMPs的原型结构外，MMP-9催化区还包括3个重复的纤维连接蛋白结构域，这个结构域与明胶或弹性蛋白有高度的亲和力。MMP-9一般以酶原的形式分泌，必须经活化后才能够发挥作用。d
1.2MMP-9及其家族的功能研究
MMPs一般以酶原的形式存在，在多种正常细胞中均有表达，在某些病变细胞（如肿瘤细胞）中存在过表达，这可能与MMPs参与肿瘤的发生、侵袭与转移有一定关系。MMPs以酶原的形式分泌后，在细胞外被激活，激活后的MMPs能够降解组成细胞外基质的多种蛋白成分，参与机体的生长、发育以及组织的损伤与修复等生理过程。国内外研究表明，基底膜是肿瘤侵袭所要越过的最关键的生理屏障，而MMPs则参与了肿瘤的发生、穿透基底膜、血管的形成、穿透血管、进入血管、转移等重要的演进阶段，MMPs与基底膜（BM）的相互作用成为肿瘤侵袭、转移的重要起始信号。而MMP-9则被认为MMPs的重要成员。其底物为构成细胞外基质（ECM）和基底膜的重要成分－IV型胶原，而基底膜则是肿瘤进行侵袭时所必须跨越的屏障。MMP-9的激活是一个复杂的过程，需要多种因子的参与，且即使是激活的MMP-9要对基底膜发生作用，也要取决于MMP-9及其抑制因子（TIMP-1）的平衡，只有该平衡被打破时（即MMP-9/TIMP-1＞1:1时）才会产生生物学活性[3]。因此MMP-9具有降解胶原功能，继而可激活其他类型MMPs，并且参与ECM的降解活动中，从而促进肿瘤的进一步生长。
1.3MMP-9与子宫肌瘤
近年多项研究显示MMP-9与子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜异位症、子宫内膜息肉等多种女性生殖器良、恶性疾病均有密切相关。而对其与子宫肌瘤的相关研究则相对较少。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆有关研究表明子宫肌瘤的形成可能与细胞外机制的形成和蓄积有关，而MMPs又是降解细胞外基质的重要家族，其中MMP-9 是被认为降解与重构的关键酶，MMP-9能够降解胶原，激活其他类型MMPs，使其参与到ECM的降解活动中，从而促进肿瘤的进一步生长；另一方面，MMP-9的底物--IV型胶原是组成ECM及BM的重要成分，MMP-9通过改建细胞外基质、破坏基底膜、破坏局部正常组织结构、促进肿瘤血管形成，从而促进肿瘤的发生与发展。据周秀萍[4]等研究报道应用免疫组化法对38例子宫肌瘤患者的肌瘤组织和该肌瘤邻近的正常平滑肌组织中MMP-9 蛋白的表达进行测定，研究结果显示MMP- 9 蛋白在正常子宫平滑肌及子宫肌瘤平滑肌中均有表达，并且子宫肌瘤平滑肌中的表达水平显著性高于正常子宫平滑肌，由此可知MMP-9可能参与子宫平滑肌瘤的发病机制。另有学者[5]对子宫肌瘤患者血清MMP-9水平进行临床研究，结果并证实子宫肌瘤患者血清中MMP-9水平明显高于正常对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；且经治疗后其血清学水平明显降低（P<0.05）。
2表皮生长因子（EGF）与子宫肌瘤
2.1EGF及生长因子
子宫肌瘤中有多种生长因子及其受体表达水平升高，它们被认为是肌瘤形成过程中卵巢性激素上调的介质或效应器[6]。生长因子是对机体细胞的生长、分化等生理过程具有重要调节作用的一类多肽，是近年来医学及分子生物学研究的重要领域。生长因子的研究在现代医学及分子生物学研究领域占有重要地位。目前经试验研究证实与子宫肌瘤相关的生长因子有表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子-1以及转化生长因子-β3与碱性成纤维生长因子。而EGF是被人们所研究的最早被确立结构的生长因子。其编码基因位于人类染色体4p25-27，由53个氨基酸残基组成，分子量为6kDa，广泛存在于人类多种正常组织细胞中以及肿瘤患者的唾液、尿液、血液以及肿瘤组织中。具有广泛的生物学作用，在组织的修复中具有促有丝分裂活性。
2.2EGF的功能研究
EGF具有广泛生物学活性，在多种再生组织中具有有丝分裂促进活性。许多肿瘤可以自分泌或旁分泌的形式产生EGF，与受体EGFR结合形成二聚体，激活其固有的酪氨酸激酶活性，促使受体自身酪氨酸残基磷酸化而活化，从而激活细胞内的多种信号通路，激活一系列下游信号分子，启动相应的信号转导通路，最终产生生物学效应。
2.3EGF与子宫肌瘤
EGF是被研究最早的与子宫肌瘤相关的细胞生长因子之一，研究发现子宫肌细胞以及子宫肌瘤细胞中均有EGF的结合位点的表达。又有科研人员发现子宫肌瘤组织中的EGFmRNA以及EGFRmRNA的表达均高于正常子宫平滑肌细胞，且EGF对体外培养的子宫肌瘤细胞具有促有丝分裂作用,因此表明EGF及其受体在子宫肌瘤的发生中扮演着重要角色。另外，研究发现雌、孕激素等对子宫肌瘤的作用是间接的，他通过刺激其反应细胞，增加EGF及EGFR的表达，从而促进子宫肌瘤的发生与发展。
3展望
目前对子宫肌瘤的主要辅助诊断方法包括B超、CT、MRI等影像学手段，以及宫、腹腔镜检查，而其诊断的金标准则为细胞病理学检查。尚没有特异的血清学指标，来为子宫肌瘤的诊断提供一定的参考依据。试想是否可以通过对某些特殊因子的血清学水平，测定并分析其与子宫肌瘤的相关性，来切实有效的为子宫肌瘤的诊断提供简单可行的血清学指标，而其二者是否可以作为判断子宫肌瘤发展及预后的依据还有待于进一步研究。
参考文献
[1]谢幸,苟文丽.妇产科学[M].第8版,北京:人民卫生出版社,2013:268-274
[2]宋作林.子宫内膜异位症的研究与临床指南[M].成都:四川科学技术出版社,2005:43-46
[3]徐文婷,何贵祥.子宫肌瘤中医药学研究概况[J].辽宁中医药大学学报,2010,12(10):205-207
[4] 周秀萍,吴兵,张崇移,等.基质金属蛋白酶-9在子宫平滑肌瘤中的表达及意义[J].海峡药学,2010,22(8):129-131
[5] 黎金兰.不同剂量米非司酮对子宫肌瘤患者MMP-9、VEGF的影响[J].医学临床研究,2013,30(6):1144-1146
[6]陈庆云，张小燕.子宫肌瘤发病机制研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2012,28(12):950-952
论文作者:曹丽娟，申英，刘文博，吴琼
论文发表刊物:《中国耳鼻咽喉头颈外科》2015年9月第9期供稿
论文发表时间:2015/11/18
标签：子宫肌瘤论文; 基质论文; 细胞论文; 肿瘤论文; 基底论文; 子宫论文; 生长因子论文; 《中国耳鼻咽喉头颈外科》2015年9月第9期供稿论文;