【摘要】大部分Ⅲ期非小细胞肺癌患者在经过指南上同步放化疗或序贯放化疗后可能会出现局部复发或远处转移。为了改善肺癌患者局部复发情况，大部分患者在可耐受情况下选择同步放化疗，但是对于远处转移并无很好疗效。为了改善远处转移，提出了巩固治疗的概念，是在放化疗完成后应用全身有效剂量治疗方式，其中包括靶向治疗、免疫治疗。本文通过研究近几年文献及临床实验，着重概述有关同步放化疗后巩固系统治疗作用的主要研究，并对未来研究的前景进行了展望。
【关键词】Ⅲ期非小细胞肺癌；同步放化疗；巩固治疗；靶向治疗；免疫治疗；
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）15-0317-01
简介
在晚期NSCLC中，巩固治疗的目标是在完成一线铂类双药化疗后延长有利的临床状态。临床试验表明，与给予预定数量（通常为4或6个）治疗周期相比，给予铂双重治疗方案直至疾病进展与毒性增加相关但OS没有改善。1因此，直到最近，该疾病的标准方法包括通过4-6个循环的一线铂类化疗获得最大肿瘤缩小，然后停止治疗直至疾病进展的证据。为了维持生活质量并允许长期治疗，巩固治疗研究通常使用耐受良好的单药治疗方案。出现了以下两种治疗模式：持续维护和序贯治疗。持续维持治疗需要持续施用初始化疗方案的组分，即非铂类细胞毒性药物或分子靶向药剂。通过序贯治疗，在一线化疗完成后立即引入新的且可能非交叉耐药的药剂。本文着重回顾了关于根治性同步放化疗后行靶向治疗、免疫治疗的主要研究，这是Ⅲ期NSCLC患者的当前治疗标准。讨论巩固治疗的前景以及在未来临床实验潜在研究和新型药物的研发。
非手术Ⅲ期非小细胞肺癌的现行标准
大约三分之一的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时已是III期局部晚期疾病。2具有良好表现状态和无法切除的III期NSCLC患者的护理标准是铂类双联化疗与放疗（化放疗）同时进行。3但是，单纯放化疗的患者中位无进展生存期较差（大约8个月），而只有15％的患者5年存活。2，4
巩固靶向治疗
在非手术Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗后加入抗EGFR药物进行维持性治疗。SWOG 0023试验研究了在完成同步放化疗后应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂和巩固多西他赛后的比较。没有进展的患者被随机分配到每天250 mg吉非替尼或安慰剂两组，直到疾病进展；无法忍受副反应或5年结束。令人意外的是，与安慰剂相比，添加吉非替尼导致的结果较差（中位OS分别为23和35个月；P =0.013）。目前引起吉非替尼组生存质量差的原因并不确定。吉非替尼组的存活率下降似乎并不是因为毒性作用，因为只有2％的毒性死亡率。然而，不能排除吉非替尼阻碍放疗和化疗引起DNA损伤的修复，可能导致临床上不明显的毒性。5该试验的结果阻碍了巩固治疗下EGFR酪氨酸激酶抑制药物的进一步发展。在RTOG 0617研究中表明西妥昔单抗，抗EGFR抗体，在同步放化疗中应用以及联合多西他赛巩固化疗。该Ⅲ期试验采用2×2析因设计，将患者随机分配放疗剂量为60Gy和74Gy，同时加用卡铂和紫杉醇，每周放射敏化剂量，然后巩固两个周期的相同化疗方案。第二次随机分配患者在同步放化疗和巩固化疗期间给予西妥昔单抗或安慰剂。中位随访22.9月后，应用EGFR靶向药物无明显获益（实验组和对照组的中位OS分别为25月和24月，P＝0.58）。在Ⅲ期非小细胞肺癌中尝试将抗血管生成剂结合到巩固化疗中也并没有很好获益。Ⅰ期试验评价了同步放化疗（顺铂50mg/㎡，d1、8、29、36，依托泊苷50mg/㎡，d1-5、29-33天，放射治疗（65Gy，36次））后应用三周期多西他赛（75 mg/㎡）和贝伐单抗（15mg/kg）的安全性。6经过2个周期巩固化疗后，21例产生副反应患者中发生了两次致命性咯血。贝伐单抗联合同步放化疗治疗早已被证实可以引发气管食管静脉曲张。总之，目前不推荐抗血管生成药物与同步放化疗或巩固化疗方案联合使用。
巩固免疫疗法
另一种改善非手术的Ⅲ期非小细胞肺癌患者预后不良的方法是巩固免疫治疗。探索性分析表明，这种类型的免疫治疗相对于序贯治疗可能在同步治疗中效果更好，以及在血浆MUC1和抗核抗体水平较高的患者。晚期非小细胞肺癌检查点抑制剂（CPIs）在评估其在不可切除的Ⅲ期患者的确诊治疗中起到了重要的作用。CPIs与放疗结合的基本原理是观察到电离辐射上调程序性死亡1（PD-1）途径，导致T细胞功能障碍。PD-1配体上调（PD-L1）虽能减轻部分放射毒性，但也有减弱放疗诱导抗肿瘤免疫的潜力。PD-1通路的抑制与放疗相结合可以增强抗肿瘤免疫反应。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆此外，传递给原发性肿瘤的放射线被认为会触发远隔效应，即通过伴随损伤的癌细胞释放新抗原而引发系统性抗肿瘤免疫应答。临床前研究表明，这种影响可能会被PD-1阻滞剂加强。最近的Ⅲ期PACIFIC试验使用PD-L1抗体度伐单抗评估巩固性免疫疗法。7在这项研究中，709例Ⅲ期患者在接受放疗（60～66Gy，30～33次）和至少2个周期的铂类化疗方案后被随机分为应用安慰剂和度伐单抗12个月。随机的中位PFS分别为度伐单抗组16.8月，安慰剂组 5.6月（疾病进展或死亡的HR分级0.52，P＜0.001＝。在这项研究的安慰剂组中，5.6月的PFS可以被认为是相对短的。例如，在RTOG 0617试验中作为对照的同步放化疗组中PFS为11.8月。然而，该试验的PFS是从开始同步治疗时计算出来的。度伐单抗 12月PFS率为56％，安慰剂组为35％，18月PFS率分别为44％和27％。在度伐单抗组和安慰剂组分别有30％和26％的患者发生3-4级毒性反应。两组患者分别有24％和8％的患者报告了各种免疫介导的不良事件，无论原因如何，相对来说具有较少的严重免疫相关不良反应。两组患者中分别有15％和10％的患者因不良事件而停止治疗。基于这些结果，度伐单抗现在被NCCN推荐为局部晚期非小细胞肺癌的巩固治疗。巩固免疫疗法在PACIFIC研究中的成功促进了将CPIs与Ⅲ期NSCLC患者标准治疗同时进行的发展。多期同步放射治疗和放射化学免疫治疗试验有望确定免疫治疗与潜在的治疗相结合的最佳顺序。其他PD-1抑制剂可能会导致与度伐单抗相似的生存获益，即PFS率增加约15-20％。尽管取得了这些进展，但大部分Ⅲ期NSCLC患者仍将继续需要更有效的治疗。例如，在PACIFIC研究中的度伐单抗组中，一年内将近一半的患者死于放疗或远处转移。
结论
综上所言，同步放化疗仍然是不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌的主要治疗手段。在同步放化疗后Ⅲ期试验未能为巩固化疗的临床效果提供证据。尽管如此，使用2至4个周期的巩固治疗仍然是常见的做法，并且已经在一些当代试验中用作对照组来研究新疗法。使用巩固抗EGFR疗法的临床试验已经失败。但是，在未来临床试验中严格采用经过验证的标准选择敏感患者，有针对性的治疗方案仍然是一个可行的巩固方案。尽管来自PACIFIC试验的OS数据尚不清楚，但使用PD-1通路抑制的免疫疗法目前是同步放化疗后最有效的巩固治疗。通过个体化的患者选择，进一步优化免疫检查点抑制剂的治疗，并优化剂量和治疗安排。
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论文作者:马真真,李晗,王卫振,杨子娟,程华,吴付梅,吴立
论文发表刊物:《医师在线》2018年第15期
论文发表时间:2018/11/14
标签：患者论文; 免疫论文; 肺癌论文; 安慰剂论文; 细胞论文; 靶向论文; 毒性论文; 《医师在线》2018年第15期论文;