岳阳市一人民医院内分泌科 岳阳市代谢内分泌重点实验室 湖南岳阳 414000
摘要：目的：观察131碘治疗Graves病（GD）后对甲状腺相关性眼病（TAO）的发生、发展及转归，分析影响转归的因素。方法：收集了我院自2015年1月至2017年1月因GD于内分泌科住院行131碘治疗的患者356例，剔除资料不全者37例，纳入研究319例，于131碘治疗后3月和6月随访患者TAO的发生、发展及转归情况同时通过统计学的方法探讨TAO发生以及恶化的危险因素。结果：1、同位素治疗后3月甲亢的治愈率为47.0％，6月的治愈率为74.9%；甲状腺功能减退的发生率分别为3.8％和9.1％；2、同位素之后后3月时伴与不伴TAO的患者眼病恶化和新发率差异无统计学意义（x2=0.511，p>0.05），单纯性突眼组与浸润性突眼组间患者的恶化率差异具有统计学意义（x2=7.336，p<0.05），其好转率差异亦有统计学意义（x2=3.89，p<0.05）；3、同位素治疗后6月时伴与不伴TAO的患者眼病恶化和新发率差异无统计学意义（x2= 0.232，p>0.05），单纯性突眼组与浸润性突眼组间患者的恶化率差异有统计学意义（x2=17.687，p<0.05），其好转率差异亦有统计学意义（x2=9.297，p<0.05）。4、对131碘治疗后新发或恶化的TAO患者进行危险因素的Logistic回归分析显示，治疗前吸烟、TSH的大幅度变异、浸润性突眼的严重程度、高滴度的TR-Ab，是131碘治疗后引起或加重TAO的危险因素。结论：1、131碘治疗前伴TAO的患者，治疗后眼病大部分好转，部分恶化；不伴TAO的患者可新发TAO；2、131碘治疗不加重或增加Graves病患者眼病的发生、发展；3、131碘治疗前吸烟、严重的浸润性突眼患者、高滴度的TR-Ab水平以及碘疗前后TSH变异幅度大的患者同位素治疗后其TAO的结局较差。
关键词：Graves病；甲状腺受体抗体；甲状腺相关性眼病；同位素
The affection of I 131 therapy to thyroid associated ophthalmopathy in Graves disease and Correlation risk factors analysis
Zhang xianghua，Wang xiaoyue，Sun qingyuan，Dai senlin，Xu lu，Sun qiong，， Liu shan， Han dongmiao
The department of Endocrine in First People’ Hospital of Yueyang，
The Key Laboratory of Metabolic and Endocrinology in Yueyang .Yueyang，Hunan，414000
【Abstract】Objective：To assess the outbreak and development of thyroid associated ophthalmopathy in Graves disease after I 131 therapy and to analysis the correlation risk factors. Methods：Collect all the inpatients who adapted 131I therapy the Graves’ disease from Jan，in 2015 to Jan in 2017.There were 356 patients who received the therapy，but 37 patients who were rejected because of non full of datas，in the end，319 patients were rolled in this study.After 3 and 6 months of 131I therapy，the function of thyriod，TR-Ab and the change of TAO were followed-up.Results： 1.The prevalence of healing in hyperthyriodism was 47.0% and 74.9% respectively，after 131 I therapy of 3 and 6 months；at the same time，the prevalence of hypothyroidism was 3.8% and 9.1%. 2.After 3 monthes，there was no significant difference between the two groups in new discovered and worsened TAO（p>0.05），but there was significant difference in worsening and improving states of TAO in mild and infiltrating exophthalmos groups（p<0.05）. 3.After 6 months，there was no significant difference between the two groups in new discovered and worsened TAO（p>0.05），but there was significant difference in worsening and improving states of TAO in mild and infiltrating exophthalmos groups（p<0.05）. 4.The logistic analysis method was used to find risk factors as new discovered or worsened TAO patients after 131 I therapy，and then found that smoking history，large variation of TSH，the degree of TAO and high titer of thyroid-receptor antibody were risk factors to TAO after 131 I therapy.Conclusion：1.Almost of TAO patients improved after 131 I therapy，few were worsened and individual of non TAO patients were new discovered. 2.There was no significant difference between the non or with TAO groups in new discovered and worsened TAO. 3.Smoking history，large variation of TSH，the serve of TAO and high titer of thyroid-receptor antibody were risk factors to TAO after 131 I therapy.
Keywords：Graves disease（GD）；thyroid-receptor antibody（TR-Ab）；thyroid associated ophthalmopathy（TAO）；Iodine isotopes
甲状腺相关眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是甲状腺疾病最常见的甲状腺外器官自身免 疫性疾病，可发生在甲功异常之前，之中甚至甲功好转后。病程一般经历两个阶段：早期阶段和晚期阶段。甲状腺疾病发生突眼的原因可能为TSH受体是甲状腺和眼共同抗原，通过交叉免疫引起球后产生病变，进而产生临床表现。其本质是自身免疫机制紊乱引起的器官特异性自身免疫疾病［1］，是细胞免疫和体液免疫共同作用的结果，以细胞免疫为主［2］。
近年同位素治疗和手术治疗是否会导致TAO病情加重一直是学术界争论的焦点［3-5］，普遍观点认为对于活动性较高的TAO患者首选抗甲状腺药物或甲状腺切除术控制甲亢病情，尽量避免使用放射性碘治疗以免导致TAO病情恶化。欧洲甲状腺眼病组对TAO治疗共识认为活动性TAO患者同位素治疗前应该联合糖皮质激素预防［6］。本研究拟通过对我院内分泌科住院行同位素治疗的GD患者进行随访，了解同位素治疗后TAO的临床转归，探讨同位素治疗对TAO的影响，并进一步寻找和分析相关危险因素。
1 资料与方法
1.1一般资料
收集了我院自2015年1月至2017年1月因GD于内分泌科住院行131碘治疗的患者356例，剔除资料不全者37例，纳入研究319例患者，其中男129例，女190例，年龄为16-73岁（38.6±10.3），病程3月－20年（5.3±3.4）。所有患者完善一般资料收集、常规以及甲状腺功能、TR-Ab、摄碘率、甲状腺彩超等检查，根据相关公式计算131碘剂量，给予相应治疗。分别于治疗后3月和6月随访患者甲状腺激素水平、TR-Ab、TAO的发生、发展及转归情况。
1.2诊断标准
1.2.1GD诊断标准
甲亢典型的临床表现伴有或不伴有甲状腺肿大或突眼，甲状腺功能符合甲亢诊断标准，同时伴有2小时和24小时摄碘率升高，除外其他原因所致的甲状腺毒症。
1.2.2 TAO 诊断标准
采用美国甲状腺协会对TAO病变的诊断与分级标准。其中0~l级属于单纯性突眼，2—6级诊断浸润性突眼。
1.3 疗效标准
1.3.1GD治疗转归
（1）临床治愈：甲亢症状和体征消失，甲状腺功能指标恢复正常。
（2）甲状腺功能减退（含亚临床甲减）：出现甲减的症状和体征，TSH高于正常和（或）TT3、TT4、FT3、FT4降低。
（3）无效：仍有甲亢的临床表现，同时6个月时的甲状腺功能仍显示甲亢无治愈，判断为无效，建议选择其他治疗措施或再次同位素治疗。
1.3.2 TAO的疗效标准
采用Bartalena等［7］l998年提出的判断方法，包括判断为TAO病情好转或恶化，既不符合好转或恶化标准的患者则判断为无效。
1.4 统计学方法：采用SPSS19.0软件进行统计分析，计数资料比较采用卡方检验，相关危素的分析采用Logistic回归分析法，p<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 同位素治疗后3月，150例患者GD治愈，治愈率为47.0％，同期甲状腺功能减退（含亚临床甲减）的发生例数为12例，甲减率为3.8％；6月，239例患者治愈，治愈率为74.9%。同期甲状腺功能减退（含亚临床甲减）的发生例数29例，甲减率为9.1％。
2.2 碘疗后3月：同位素治疗前不伴TAO的178例，伴TAO的141例（其中单纯性突眼患者115例，浸润性突眼患者26例），碘疗后3月，不伴TAO的178例患者中，新发TAO患者6例（3.4％），均为单纯性突眼；伴TAO的141例中，好转68例（48.2％，其中单纯性突眼60例，浸润性突眼8例），无变化66例（46.8％，其中单纯性突眼52例，浸润性突眼14例），恶化7例（5.0％，其中单纯性突眼3例，浸润性突眼4例）。同位素治疗后3个月，GD患者TAO的恶化或新发率差异无统计学意义（x2= 0.511，p值0.475），单纯性突眼组与浸润性突眼组眼病的恶化率差异具有统计学意义（x2=7.336，p值0.007），好转率差异亦有统计学意义（x2= 3.89，p值0.049）（表1）。
2.3 碘疗后6月：不伴TAO的178例患者中，新发TAO患者10例（5.6％），均为单纯性突眼；伴TAO的141例中，好转104例（73.8％，单纯性突眼91例，浸润性突眼13例），无变化24例（17.0％，单纯性突眼例19，浸润性突眼5例），恶化13例（9.2％，单纯性突眼5例，浸润性突眼8例）。同位素治疗后6个月，GD患者TAO的恶化或新发率差异无统计学意义（x2= 0.232，p值0.63），单纯性突眼组与浸润性突眼组间患者的恶化率差异有统计学意义（x2=17.687，p<0.001），好转率差异亦有统计学意义（x2=9.297，p值0.002）（表1）。
2.4 将131碘治疗后新发或恶化的TAO作为因变量，吸烟、TSH的变异幅度、突眼的严重程度、TR-Ab的滴度、甲状腺大小、131碘的剂量、年龄、性别为自变量，进行Logistic回归分析，吸烟、TSH的变异幅度、突眼的严重程度、TR-Ab的滴度进入回归方程，而与其他因素无关。
3 讨论
TAO是特发于甲状腺相关性疾病的自身免疫性眼病，多数TAO的病情比较轻，有自限性。其发病机制还没有彻底明确，尚无高效统一的治疗手段，大量研究表明TAO的发病机制集中在免疫紊乱方面 [8]。
本研究通过对319例患者接受同位素治疗后甲亢转归显示：6月时甲亢的治愈率（74.9％ & 47.0％）和甲减率（9.1％ & 3.8％）均高于3月时，即随着治疗时间的延长，甲亢的治愈率和甲减率逐渐上升，具有一定的时间依赖性，与既往的研究结论一致［9］。
甲状腺功能异常是TAO的发生及发展的基础，因此有效控制甲亢是治疗TAO的关键，本研究中随着甲亢的治愈或好转，3月时TAO的总体控制率为303／319（95.0%），仅有13例（5.0%，其中6例新发，7例加重）患者出现新发或加重的TAO。6月时TAO的总体控制率为296／319（92.8%），累计23例（7.2%，其中10例新发，13例加重）患者出现新发或加重的TAO，其整体有效、新发及恶化情况与Baldys-Waligorska等报道一致［10］。伴或不伴TAO的两组在131碘治疗后其恶化率及新发率并无明显差异，与陈霞等的研究报告一致［11］。
对单纯性和浸润性TAO的患者进行亚组分析发现：无论在同位素治疗的3月后还是6月后，浸润性突眼组的TAO恶化率均高于单纯性突眼组，即突眼严重者进行同位素治疗后突眼加重的风险可能高于轻度突眼患者，可能的原因为严重突眼患者往往伴有更为活跃的自身免疫异常，或伴有吸烟等加重突眼的危险因素。具体原因可进行进一步的研究。
根据Logistic回归分析方程证实131碘治疗前吸烟、TSH的大幅度变异、严重的浸润性突眼以及高滴度的TR-Ab是131碘治疗后引起或加重TAO的危险因素。众所周知，吸烟是TAO的独立危险因素，Traisk F等的研究证实对于同位素治疗患者，吸烟亦是TAO发生的独立危险因素［12］。机制可能为吸烟导致组织缺氧，改变循环中的各种细胞因子的水平，增加球后成纤维细胞（retroorbital fibroblast，RF）HLA-DR的表达等起作用［13］。本研究中首次发现同位素治疗后TSH的变异幅度是TAO的危险因素，可能的原因是随着甲亢的治愈，短时间内TSH的水平迅速上升，可刺激TSH受体及其抗体在甲状腺及甲状腺外组织的表达，包括在眼肌的表达，从而促发或加重TAO的发生、发展。关于TR-Ab与TAO的关系尚无定论，大部分研究证实TR-Ab促进TAO的发生，本研究亦认为高滴度的TR-Ab是TAO的危险因素，但有一些学者持反对意见，他们的研究并未发现 TAO 与 TRAb 之间有任何关系。
本研究显示同位素治疗6月后新发或恶化的TAO患者例数多于3月时的情况，该数据无统计学意义，但是否随着时间的延长及甲减患者例数的增多，尤其是甲状腺激素替代治疗的不及时，TAO患病呈现上升趋势尚不明确，可延长随访时间观察相关性。此外，已有大量研究证实对于浸润性突眼患者在实行同位素治疗的同时给予强的松预防治疗可以减轻TAO的严重程度［14］，本研究未涉及该内容。
4 结论
（1）131碘治疗前伴TAO的患者，治疗后眼病大部分好转，部分恶化；不伴TAO的患者可新发TAO；（2）131碘治疗不加重或增加Graves病患者眼病的发生、发展；（3）131碘治疗前吸烟、严重的浸润性突眼患者、高滴度的TR-Ab水平以及碘疗前后TSH变异幅度大的患者同位素治疗后其TAO的结局较差。
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论文作者:张响华,王晓岳,孙清元,戴森林,许露,孙琼,刘珊
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第15期
论文发表时间:2017/11/10
标签：突眼论文; 患者论文; 同位素论文; 甲状腺论文; 单纯性论文; 统计学论文; 眼病论文; 《中国误诊学杂志》2017年第15期论文;