方海平
（绍兴市上虞人民医院 浙江 绍兴 312300）
【摘要】高尿酸血症在慢性肾脏疾病（CKD）患者中很常见，而且有越来越多的证据显示高尿酸血症在CKD的进展过程中起到了致病的作用。肾功能不全一方面可以是高尿酸血症的并发症，另外各种肾病或者系统疾病引起的肾功能不全也可以导致高尿酸血症的发生。因此，肾功能不全患者的降尿酸治疗显得尤为重要。本文阐述了CKD患者使用新型抗痛风新药非布司他的安全性和有效性评价。
【关键词】慢性肾脏疾病；非布司他；安全性；有效性
【中图分类号】R692 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）28-0359-02
Safety and Efficacy of Febuxostat in Patients with CKD
【Abstract】Hyperuricemia is very common in patients with chronic kidney disease(CKD),and accumulating evidence suggests it has a pathogenic role in the progression of the disease.On one hand,renal isufficiency can be a complication of hyperuricemia.On anther hand,renal isufficiency,which cause by nephropathy or system disease can cause hyperuricemia.T herefor,the urate lowering therapy in patients with renal insufficiency is particularly important.This paper describes the safety and efficacy of febuxostat in patients with CKD.
【Key words】CKD; Febuxostat; Safety; Efficacy
高尿酸血症在中国乃至世界是一种非常常见的疾病，严重危害着人们的健康，众所周知，该病更普遍见于慢性肾脏疾病（CKD）患者中。长期累积的证据表明[1-3]，高尿酸血症的患者会伴随有很多并发症，如高血压、代谢综合征、心血管疾病以及CKD等，并在它们的发病机制中起到了一定的作用。因此，即使没有急性痛风发作，也需要进行高尿酸血症的治疗。
然而，在治疗高尿酸血症患者时的主要挑战就是治疗期间所发生的药物不良反应，这往往会增加肾功能负担。比如说别嘌醇，别嘌醇的代谢产物羟基嘌呤醇主要从尿中排出，但是它会在体内蓄积，并会对肾功能不全的患者产生毒副作用。因此，为了避免不良反应的发生，一般会采用别嘌醇的次优剂量进行治疗，这对患者事实上是一种损害，因为这种剂量下，患者无法达到理想的治疗目的，而仅仅达到了减缓病程的效果[4]。在中国，除了别嘌醇，临床上比较普遍的另一种降尿酸药物，苯溴马隆，对于CKD患者相对也有药物禁忌，因为其会产生尿路结石，且其对于肾功能不全患者的疗效也相对比较低。2012美国ACR痛风指南提出[5]，对于肌酐清除率（CCr）＜50ml/min的患者不宜使用促进尿酸排泄的药物。
非布司他，一种新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，对于降低血尿酸的水平（SUA）非常有效。因为非布司他主要通过肝脏代谢[6]，所以对轻、中度肾功能不全患者具有良好的耐受性。然而很少有关于非布司他对中重度肾功能不全患者疗效的报道。
1.国外临床研究
1.1 CONFIRMS研究
Becker等人[7]报道了G3级（肌酐清除率为30～59ml/min）CKD患者服用非布司他40mg和80mg进行降尿酸治疗后，SUA达到目标水平的患者比例分别为43.1%和71.3%。随后，Becker等人[8]还对该研究数据进行了二次分析，用以评价非布司他对非高龄和高龄患者的安全性和有效性。分析结果显示，非布司他对于高发病率的高龄痛风患者具有更好的耐受性。值得注意的是，在高龄患者中，有98%的患者都会伴有一定程度的肾功能损害（eCLcr＜90ml/min）。这一数据远远高于患肾功能疾病的人群数值，说明了血尿酸的升高与肾脏损害之间存在着一定的病理关系。因此，使用非布司他治疗伴肾功能损害的痛风患者，在使血尿酸降低的同时会保持肾功能的稳定甚至使肾功能得到明显的改善。
1.2 FOCUS研究
FOCUS研究是迄今为止为期最长的评估痛风患者使用非布司他进行治疗的临床研究试验。Schumacher等[9]证明了轻度肾功能不全患者服用非布司他80、120、240mg后SUA达到目标水平的患者比例分别为44%、46%和60%。Andrew Whelton等[10]还将该研究数据建立了数学模型，用以研究痛风患者的血尿酸浓度降低对肾小球滤过率（GFR）的影响。模型主要通过MDRD方程和CKD-EPI方程计算GFR，两种计算方法的结果极为相似。研究结果显示，维持和改善的GFR与UA的减少量呈正相关关系。受试者的UA每降低1mg/dl，GFR就会有相应的1ml/min的改善。考虑年龄介于30～80岁之间的健康成年人每年的GFR减少量为0.8ml/min，一个GFR基线为65ml/min的痛风患者和经过5年治疗的UA持续下降7mg/dl的患者将不会有GFR的减少，即可以维持肾功能。因此，长期使用非布司他进行治疗，可以维持，甚至改善肾功能。
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1.3 其他国外临床研究
日本学者Yugo Shibagaki等[11]进行了为期24w的前瞻性、开放性、非对照性研究，研究筛选了70例≥20岁的G3b、G4以及G5级CKD患者，用来评价不同剂量的非布司他的安全性、耐受性以及有效性，除此之外，还研究了血尿酸水平的降低与肾脏参数变化之间的关系。该项研究的主要终点是非布司他的安全性和有效性，次要终点则包括SUA的相对变化、达到目标SUA（≤6.0mg/dl）[12]的患者比例以及肾小球滤过率（GFR）和尿蛋白的相对变化。该项研究显示，非布司他相关不良反应并没有增加肾功能的恶化（G3b、G4、G5级CKD患者的不良反应发生率分别为1/19、4/32和1/19），表明肾功能障碍的程度和致命的不良反应之间没有相关性。研究结果还表明，非布司他能够明显的降低中重度肾功能不全患者的SUA水平。24w后，G3b级CKD患者的血尿酸降低了40%以上，G4和G5级CKD患者的血尿酸则降低了50%以上。超过70%CKD患者的SUA降低到了6.0mg/dl以下，甚至更低。多变量分析表明，非布司他大幅度的降尿酸结果与GFR的提高和尿蛋白的降低倾向有关。非布司他对于G3b～G5级CKD患者的降尿酸治疗是安全和有效的。
2.国内临床研究
沈杰等人[13]筛选了10例CKD4～5期合并高尿酸血症的患者，分别给予低剂量非布司他（20mg/d）治疗4周，比较治疗前后患者的尿酸水平及血肌酐、血尿素氮水平，估算GFR变化，并观察药物的不良反应，评价非布司他治疗的有效性及安全性。研究结果表明，10例患者经4周低剂量非布司他治疗后，血尿酸水平显著下降，提示非布司他对中重度CKD患者同样有效；血肌酐及血尿素氮水平有所下降，GFR有升高趋势，虽然与治疗前相比差异无统计学意义，但却提示了非布司他可能具有降低血肌酐水平，延缓肾功能不全发展的作用。10例患者均未出现明显的不良反应。然而，该研究存在病例数过少及观察时间较短等缺陷，因此需要进一步扩大样本量并延长观察时间以进一步评估非布司他长期用于中重度肾功损害患者的安全性和有效性。
3.讨论
比较上述研究结果，都证明了非布司他对于非严重程度肾功能不全患者是有效的。虽然，在非布司他的药代动力学研究中发现，轻、中度CKD患者和肾功能受损患者血液中非布司他的浓度有所增加（没有积累或升级），但是还是相对比较低的。这可能是因为非布司他对于CKD患者降低尿酸盐的效果更大。[11]
非布司他上市以前，别嘌醇是唯一有效的降尿酸药物，但是需要降低其给药剂量以保证肾脏排泄能力与其代谢产物的一致。事实上，临床医生更倾向于给予G4、G5级CKD患者每日100mg剂量的别嘌醇[14]，但是该剂量对于大多数高尿酸血症患者降低SUA至目标水平是无效的。因此，随着非布司他的上市，肾脏科医生可以选择该降尿酸药物而无需担心关于CKD方面的安全隐患。
4.结论
总而言之，非布司他对于中重度肾功能不全患者是安全的、耐受的和有效的。另外，非布司他致使SUA水平的极大降低与CKD的改善有关。
【参考文献】
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论文作者:方海平
论文发表刊物:《医药前沿》2018年28期
论文发表时间:2018/11/27
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