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摘要：本文通过对各国磁共振造影剂专利的申请量以及主要申请人进行了分析，以及对技术发展过程中的解决的技术问题分析，理清了该领域的技术发展脉络，有利于相关专利工作人员对该领的整体把握。
磁共振（MRI） 造影剂一定是磁性物质，能同氢核发生相互作用。目前，常见的MRI 造影剂主要分为两类，即顺磁性造影剂和超顺性造影剂。有关国内外相关的专利申请也是在逐年增加，为更好的把握当前对MRI造影剂的专利申请状况，现对相关专利进行系统调研分析。
一、国内外磁共振造影剂相关专利的研究情况
1.1历年专利公开量分析
图1、各国和地区相关专利的公开量（件）
图1显示了1987年至2014年间面向不同公开国家和地区对磁共振造影剂的公开量的变化曲线，涉及中国（CN）、美国（US）、日本（JP）、欧洲（EP）等四个主要申请国家或地区的专利公开量。从总体来看，上述四个不同国家和地区的专利公开量随着时间有不断增长的趋势，其中2002年之前的专利公开量在四个不同国家和地区随时间的增长量缓慢，但是在2002年之后，专利的公开量出现了快速的增长，但是在2010年之后，专利公开量又出现了变化。有上述图1可知在2010年之后，美国与欧洲的专利公开量有放缓的趋势，日本在2010年之后的专利公开量出现了首次下降，由上述发展趋势可见，全球关于磁共振造影剂的专利申请量可能已经趋于放缓的趋势，也意味着在科研领域中，磁共振造影剂的研究可能已经达到了高峰期。然而与这个总体趋势不太相符的是，中国的公开量并于2011年-1014年间的相关专利的公开量首次超过了日本，造成上述趋势的原因可能是磁共振造影剂的相关研究在中国的起步比较晚，尤其是最近10年期间，中国的大学和研究所（例如上海师范大学、东华大学、东南大学等）等相关的科研机构的大力研究以及国家对科研的扶持力度相关。
从总体来看，由图1可知，美国、欧洲、日本一直是磁共振造影剂技术领先的国家，不过中国的公开量已经出现了快速的增长，这可能意味着中国也将成为磁共振造影剂领域的 科技强国。
1.2专利公开国家分析
图2、主要国家和地区的专利公开量
由图2可知，美国、欧洲、日本、中国一直是磁共振造影剂技术领先的国家或地区，其中美国公开量为3118件，占36%；欧洲公开量为2337件，占27%；日本公开量为1660件，占19%；中国公开量为1613件，占18%。由上述数据可知，美国仍然是磁共振造影剂领域的强国，而中国还是与之有较大的差距，然而中国和日本的专利公开量基本持平。
图3、国内主要申请人及其专利公开量（件）
如图3所示，国内专利公开量排在前几位的机构分别为上海师范大学、东华大学、上海纳米中心、东南大学。进一步对每一年专利数量的变化分析可知，从2010年至今，各个研究机构的专利公开量出现大幅的增长，申请量从个位数突然转变为数十间，呈现出飞速发展，这些数据表明中国对磁共振造影剂的研究热潮以及对该领域的专利申请的逐渐重视，这趋势也与中国总体在该领域的专利公开量的趋势相同。
图4、国外主要申请人及其专利公开量（件）
由图4可知，国外在磁共振造影剂领域的主要申请人德国的SCHERING AG公司，该公司的专利公开量明显多于其他申请人的专利公开量，这极有可能说明该公司在该领域的研究一直处于领先水平。
二、专利技术的演变过程中主要解决的技术问题
2.1降低毒性
钆作为重金属所以不能以离子的形式被注入到体内作为磁共振造影剂，因此其要作为磁共振造影剂，首先要解决其在体内的毒性问题。例如，通过提高络合物的稳定性降低毒性。小分子的钆络合物可以同过肾脏排除，然而钆存在一定的肾脏毒性，大分子类钆类造影剂会减少钆在肾脏的代谢排出，所以会大大降低钆造影剂的肾毒性。WO2006074272 A2公开了葡糖胺大分子作为磁共振造影剂的载体，其具有无毒的特性，还可以用于其他成像。
2.2延长循环时间
钆磁共振造影剂多为小分子的络合物，目前临床上常用的造影剂是顺磁类造影Gd-DTPA，注射后Gd-DTPA可迅速通过细胞间隙，并经肾脏排泄，循环时间短，需要相应的快速扫描设备。为解决循环时间短的技术问题，通常采用大分子载体修饰的技术手段。例如，CN102911373A公开了一种HPEI包裹的氧化铁磁性纳米颗粒，对Fe3O4/PEI纳米颗粒进行不同的表面修饰，如聚乙二醇（PEG）化，可以延长其在体内的血液循环时间。
2.3提高靶向性
磁共振造影剂的使用方式是注射进入体内，所以其具有全身性的特点，然而现实磁共振成像的过程中通常是需要局部成像，并不是全身性的成像，因此为降低磁共振造影剂的使用量、提高成像效率以及出于安全性的考虑，对磁共振造影剂提出了靶向性的要求。为实现磁共振造影剂的靶向性，主要通过以下几种方式：
（1）以大分子化合物作为载体实现被动靶向。专利（CN101569751A）本发明公开了一种肿瘤靶向非离子型的树状大分子磁共振成像造影剂，是以聚酰胺－胺(PAMAM)树状大分子为核、以叶酸为靶向基团、以不同分子量聚乙二醇(PEG)为作为靶向基团和大分子载体之间连接臂并以二乙三胺五乙酸为Gd3+配体而制成的球形纳米复合粒子，能够实现肿瘤的主动靶向。
（2）制备成纳米级的药物制剂。EP1501476 A2公开了一种磁共振造影剂，将钆造影剂制备成脂质体，并在脂质体上修饰有靶向基团RGD多肽，RGD多肽可以实现对细胞膜表面整合素受体的特异性识别，从而实现靶向性。
（3）通过靶向性基团的修饰。CN101259281A公开了一种肿瘤靶向性聚天冬酰胺自由基化合物及合成方法和用途，该聚天冬酰胺自由基化合物是由以聚天冬酰胺大分子为载体，侧链含有肿瘤靶向基团和稳定的自由基化合物构成的，可用于人体或其他哺乳动物体的各种肿瘤或癌症病变的电子顺磁共振成像分析以及磁共振成像分析。
CN102911373A公开了一种HPEI包裹的氧化铁磁性纳米颗粒，对Fe3O4/PEI纳米颗粒进行不同的表面修饰，如聚乙二醇（PEG）化，可以提高纳米颗粒的水溶性和生物相容性，并延长其在体内的血液循环时间。
通过上述，相关分析，可以大概预知本领域的一个发展趋势，可以看出，本领域的专利技术具有多个可预计的发展方向，主要有靶向性、多模成像、诊疗一体等方向发展的趋势。
论文作者:郑召磊
论文发表刊物:《中国医学人文》2018年第6期
论文发表时间:2018/8/7
标签：造影论文; 磁共振论文; 靶向论文; 专利论文; 中国论文; 大分子论文; 日本论文; 《中国医学人文》2018年第6期论文;