[关键词] 社区综改；幽门螺杆菌；精准用药
Precision drug use for helicobacter pylori infection based on community comprehensive standards
ZHANG Li 1 ， YANG Yao-fang 2* ，ZHU Jian-ping 1 ，HU jian-qiang（1. Department of Pharmacy ,Wu jing Community Health Service Center，Shanghai 200241，China；2. Department of Pharmacy ,The Fifth People's Hospital of Shang- hai Fudan University， Shanghai 200240，China）
[ABSTRACT] Objective: In order to implement a new round of community comprehensive reform standards, relying on information certification platform, innovative drug management mode. Methods: Referring to《the fifth national consensus report on the treatment of helicobacter pylori infection》, and combining the drug instructions, the key contents were extracted to construct the "intercept" knowledge base. Combing the difficult contents to construct the "warning" knowledge base; Extract key points to build a "prompt" knowledge base. Results: The application of drug knowledge base for helicobacter pylori infection is helpful for physicians to master the drug principles of commonly used drugs, the best drug regimen against helicobacter pylori, select effective drugs with reasonable price, and achieve "individualized and precise treatment". Conclusion: With the help of information technology, the intelligent supervision of drug use has been realized, and the anagement mode of precision drug use that can be promoted has been formed.
[KEY WORDS] Community comprehensive reform; Helicobacter pylori; Accurate medication
在新一轮的社区综合改革过程中，满足临床用药需求和构建用药管理体系的重要性日益彰显，用药管理模式的创新成为必然要求。随着人口老龄化的日益加剧，如何为患者提供有效精准的药学服务是社区综改工作的重点之一。
1 推行社区综改落到实处
上海市社区卫生服务综合改革（简称“综改”），根据上海市卫健委发文：关于《上海市社区卫生服务综合评价指标（2018年度）》，此次社区卫生综改强调 “国家优质服务基层行”，其中对临床用药，明确提出“满足临床用药需求，有临床用药监控体系，有干预与改进措施”。临床用药监控体系的构建和实现，首先是在满足临床用药需求的前提下，依据本中心实际用药情况以及相关法律法规政策，合理、科学地设置用药限制。为临床医生提供可参考的用药信息，促使医生优先使用国家基本药物，通过预警提示及人为干预管理，提升用药水平，降低对患者用药损害及用药差错率，实现临床用药的精准化管理。
2 履行药师职责义不容辞
国务院办公厅于2017年2月9日下发文件，明文规定：落实药师权利与责任，充分发挥药师在合理用药方面的作用，首次从国家层面对药学部门的服务提出了要求，明确了药师在合理用药方面承担的职责。随着药品新信息的日益增长，指南的再版更新，循证医药学证据的不断更替，更需要药师具备较强获取知识的能力，通过思维并将其嵌入信息平台，并运用
信息化技术完成实时监控，实现精准用药，形成了可向全闵行区推广的用药监控体系。
3 借助信息认证平台嵌入用药监管体系
保障患者用药安全是医患双方共同追求的目标，然而，由于用药品种多，加大了医生用药难度。医院信息系统（HIS）是应用计算机网络技术，为医院有关科室提供患者健康诊疗信息和行政管理信息，并能实现收集、存储、处理和数据交换能力的智能平台。为此，本中心借助获得上海市卫生计生信息中心授予的“电子健康档案应用水平六级C等”认证之机，依托HIS数据平台，由创业软件股份有限公司开发了一款与医院信息系统无缝链接的合理用药监管体系。
4 药品知识库与智能化管理
李灿[1]等搜集了2005 年至2015 年有关Hp感染管理的13 个相关指南，给于“总体质量不高”的评价，希望出台高质量的Hp感染管理指南。因为只有高质量的临床指南，才对高效使用有限卫生资源具有重要指导意义。可见，Hp感染是全球学者关注的焦点之一。为此，根据最新出台的我国第五次幽门螺杆菌感染处理共识报告[2] (以下简称“第五次共识”，结合社区医院的特点，药师通过全方位的梳理说明书并构建知识库，使得智能管理体系也能实现“与时俱进”。
4.1 Hp感染用药 的“拦截”管理
定植于胃黏膜的幽门螺杆菌，全球自然人群的感染率超过 50%。随着生活方式的改变和老龄化进程的加速，社区医院老龄人逐渐增多成为治疗的重点。质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）加上两种抗菌药物被称为标准三联疗法，是根除 Hp的一线疗法。近年来，以奥美拉唑为首的质子泵抑制剂，在老年患者应用十分普遍[3]不可忽视其不良反应的不断凸现，尤其诱发的急性间质性肾炎，潜在的致肾损伤风险 其主要临床损伤类型为 AＲF（急性肾衰竭），作为罕见而严重的药物不良反应，在全球的发病率正在增加，已被医学界广泛关注，但国内还未足够重视。为此，利用信息技术实时监控。例如，奥美拉唑肠溶胶囊说明书（常州四药）的【禁忌】栏警示：严重肾功能不全患者禁用。本中心信息系统 “诊断”，采用2010年第10版的国际疾病分类（International Classification of Disease，ICD），通过该系统的诊断编码的关联名词，输入“肾功能不全”，显示关联内容：急性肾功能不全[N17.903]; 高血压性心脏病肾脏病伴肾功能衰竭[I13.100] 等9个;再输入 “肾衰竭”；显示：急性肾衰竭[N17.900]、急性肾衰竭伴肾皮质坏死[N17.100];慢性肾衰竭[N18.900] 等15个。克拉霉素是国内外均推荐其为一线的抗幽门螺杆菌的药物，因结构上其内酯环的6 位羟基为甲氧基所替代，也称甲红霉素。这一结构上的修饰增加了其对酸的稳定性及抗菌活性，在胃内低 pH值环境下仍有较好的稳定性和杀菌作用。随着克拉霉素的广泛应用，幽门螺杆菌对克拉霉素的耐药性在世界范围内呈上升趋势。克拉霉素胶囊说明书（山东新华制药）的【禁忌】栏警示：严重肝功能损害者、水电解质紊乱患者及某些心脏病（包括心律失常……）患者禁用。通过检索ICD中“肝衰竭”及“肝功能衰竭”分别获得急性肝衰竭[K72.000]等11个；慢性肝功能衰竭[K72.100]等5个；电解质代谢紊乱[E87.801];心脏病[I51.900];心律失常[I49.900];心动过缓[R00.100];Q-T间期延长综合征[R94.302];充血性心力衰竭[I50.000]等。近年来，美国食品药品管理局因多种抗生素类药物导致获得性长QT综合征及随之而来的早后除极和尖端扭转性室性心动过速（Tdp）等严重室性心律失常而发出警告，有报道高龄患者更易诱发[4]。虽然，Hp 的治疗方案很难进行全国性的统一，但是，合理用药举措还是必不可少的。为了利用已认证平台的智能功能，按照说明书的“禁忌”，通过疾病“细化”,系统能做到将ICD中病名与每个药物品种的“禁用疾病”关联，即“对病入座”。世界人口统计获得2014-2015年儿童占世界总人口的26%， 14岁以下已超19亿，中国儿童达2.3亿。2016年，国家开放二胎政策，其儿童人数会随之增多，然而，小儿各脏器功能及免疫力尚未健全，关注儿童用药安全刻不容缓。盐酸左氧氟沙星片说明书（南京正科制药）【禁忌】栏警示：孕妇、哺乳妇、18岁以下禁用。，对于“18岁以下”，先进入知识库平台的“儿童用药规则”界面，再定义“0-18周岁” 年龄范围。已有数据表明在检测的上海市 1 988 名7~18岁儿童Hp感染发生率，分别是小学组7~12岁（27 .4%）；初中组13~15岁（33.6%）；高中组16~18岁（45.1%），可见Hp 感染率随年龄增加而升高。为此可借助本系统能做到针对儿童“细化”到具体年龄，可事前对“孕妇、哺乳妇”及“儿童”进行拦截，与此同时，随即显示红色框“绝对禁止”：处方有禁忌，不能保存！该系统能做到事前拦截。与此同时，显示说明书“禁忌”、“禁用”具体内容，供医师在线阅读。通过提示，促使社区医生掌握每个药品的禁忌证即“反人群”、“反指征”，通过对“不同个体”或“不同疾病”进行“拦截”，实现用药的智能化管理。
4. 2 Hp感染用药的“警示”管理
目前，中国Hp根除治疗最常用抗生素为克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星、甲硝唑等。采用三联疗法根除治疗失败，其原因来自于宿主、环境、病原体三方面。例如, 宿主CYP2C19 基因多态影响质子泵抑制剂的代谢, Hp菌株毒力基因和Hp对抗生素耐药（产生灭活抗生素的灭活酶、改变药物结合的靶位、阻止电子的传递、影响药物渗透等），从而影响了抗生素对幽门螺杆菌的根除率[5]。显然，如果滥用抗生素不但会加快Hp耐药菌株的自然选择，同时也会导致治疗的失败。为此，通过阅读说明书注意事项提取警示内容，如阿莫西林胶囊说明书（瑞阳制药）的【注意事项】指出： ①避免用于传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）患者（易发生皮疹）；②慎用于哮喘、枯草热等过敏性疾病史者。经检索ICD可显示“传染性单核细胞增多症[B27.900]、哮喘[J45.900]及过敏性湿疹[L20.802];过敏性肠炎[K52.203]等31个”。IM是由EB病毒（EBV）感染其单核-巨噬细胞系统所致。虽然，原发性 EBV 感染就其病毒本身较少引起皮疹；但是，EBV 感染后会产生针对抗生素的抗体；由于其症状和血清学反应复杂多样[6]，故在诊断 EBV感染后应避免用青霉素类药物。2017年7月5日，国家食药监总局（CFDA）网站发布了《关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告》要求说明书增加黑框警告：避免用于已知重症肌无力史的患者（因神经肌肉阻断可致死）；增加肌腱炎和肌腱断裂的风险（危险因素：60岁以上；同用糖皮质激素；肾、心和肺移植者；剧烈活动；肾衰竭；类风湿关节炎）。正如唐学文等[7]近日报道有关严重肌腱及韧带损伤高危信号（肌腱炎、肌腱断裂、腱鞘炎、韧带断裂等），其信号强度最为突出的是左氧氟沙星。近年来研究证实，Hp 感染时，辅助性T细胞1型（Th1 ）因子（IL-2、IFN-γ等）分泌增多，引起胃黏膜上皮损害，同时抑制辅助性 Th2 型（Th2）细胞因子（IL-4、IL-5等）功能，致使黏膜局部的B细胞不能分泌足够的Ig来清除 Hp，简言之：Hp 感染时Th1/Th2 平衡失调导致 Hp 感染持续存在。兰索拉唑（第二代PPI）是苯并咪唑衍生物（侧链导入氟元素），使其生物利用度较奥美拉唑（第一代PPI）提高30％，抑菌Hp的活性强于后者4倍。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆杜方杰等[8]研究发现，兰索拉唑能改善Th1/Th2细胞因子水平，降低Hp 感染的复发率。查阅兰索拉唑胶囊说明书（湖北华世通潜龙药业）【儿童用药】指出：未确定儿童用药安全性。【孕妇及哺乳期妇女用药】仅在权衡孕妇的益处大于危险时方可使用；哺乳妇避免用药，必须应用暂停哺乳。【注意事项】肝功能障碍者及高龄者须慎用。为此，本系统的特点是按照说明书，将……风险；慎用……、避免用……、权衡……、未确定……等。通过提取重要信息，确定及细化各个药品的“警示”内容。当医师为不同个体开具处方时，利用已建立的知识库，电脑智能化呈现黄色框，能实现“个性化”警示的功能。
4.3 Hp感染用药“提示”管理
4.3.1 根除指征的可选性 最新出台“第五次共识” 即紧跟国际共识，又根据国情修改制定的，明确了根除幽门螺杆菌感染的指征（适应证）包括：①消化性溃疡；②胃癌家族史；③长期服用非甾体抗炎药、慢性胃炎伴胃黏膜萎缩糜烂及消化不良症状者等。当医生面对患者“诊断和用药”，综合分析患者是否感染，借助系统遴选及决策符合其相关的“指征/适应症”,通过思维分析判断才能“对症下药”。例如，胃粘膜慢性炎症增多的一个重要原因是病人出现Hp感染。这是因为Hp会导致人体内的许多种类相关炎症的因子过分表达，例如IL-10、IL-8和肿瘤坏死因子等。如果患者体内有Cag A抗原蛋白，那么该抗原基因会在胃癌且有炎症患者的体内表达的更严重。并且，这些由Hp引起的炎症会改变病人体内胃部的微环境。由此可见，只有选用适宜药物清除Hp，才可抑制患者体内萎缩性胃炎致病因子的表达。
4.3.2 联用方案的适宜性
由于经典的三联标准疗法( PPI + 克拉霉素 + 阿莫西林/甲硝唑，7~14d)在大部分地区根除率已低于 80%。随着三联用药疗效的下降，多种策略陆续被提出，铋剂四联方案又重新被推荐为一线治疗。“第五次共识” 推荐的经验治疗根除Hp方案（铋剂四联：PPI+铋剂+2种抗菌药物）有7种，其中2种抗菌药物分为：第一方案含2个品种（阿莫西林1000mg，2次/d；四环素500mg，3次/d或4次/d）。第二方案含5个品种（克拉霉素500mg ，2次/d；左氧氟沙星500mg，1次/d或200mg，2次/d；呋喃唑酮100mg ，2次/d；甲硝唑400mg，3次/d或4次/d；四环素500mg，3次/d或4次/d）。唯有四环素出现在抗菌药物的2个方案中。也就是说，抗菌药第一方案中的“阿莫西林”联用第二方案中的5个抗菌药“克拉霉素、左氧氟沙星、呋喃唑酮、甲硝唑、四环素”以及第一方案中的“四环素”联用第二方案中的“甲硝唑、呋喃唑酮”，选择这些抗菌药物+ PPI + 铋剂组成7种联用疗法。世界多国范围内许多国家和地区已对呋喃唑酮抗 Hp进行了研究，认为其可代替克拉霉素在各种根治方案的作用。尤其是含阿莫西林方案得到认可，其中 PAFB( PPI + 阿莫西林 +呋喃唑酮+ 铋剂) 方案取得优异根除率( ≥95% ) [9]。以上7种铋剂四联方案中均含有 PPI 和铋剂，因此选择方案就是选择抗菌药物的组合。对于根除 Hp 治疗来说，对曾经使用过克拉霉素、喹诺酮类药物和甲硝唑者，其感染的 Hp 有潜在的耐药可能。目前，阿莫西林、四环素和呋喃唑酮这些抗菌药物应用后不容易产生耐药，因此治疗失败后仍可应用。所以医生选择方案时应权衡疗效、费用、潜在不良反应和药物可获得性，对于上述组合方案，该系统可以做到用药前分不同疗法在线监测与提示，为医生抉择适宜联用提供个体化治疗方案。
4.3.3 联合方案用法用量的正确性
正确的剂量是保证用药安全有效的前提，药品说明书的“用法用量”是关系到用药安全的核心内容。由于药物的毒性反应与长期用药或过量用药有关，因此切不可超剂量用药或未经诊断随意用药。“第五次共识”规定的标准剂量( PPI + 铋剂，2次/d，餐前半小时口服) + 2 种抗菌药物( 餐后口服) 。标准剂量 PPI 为艾司奥美拉唑 20 mg、雷贝拉唑 10 mg(或20 mg) 、奥美拉唑 20 mg、兰索拉唑 30 mg、泮托拉唑 40 mg、艾普拉唑 5 mg，以上选一， 标准剂量铋剂为枸橼酸铋钾 220 mg( 果胶铋标准剂量待确定)。显而易见，同属于PPI，但标准剂量“各药各量”应区别对待。为此，以“第五次共识”、《国家基药》和药品说明书。提供的“剂量”、“频次”、“用法”及相关内容，综合考虑，确定联合方案中各药的最大日剂量、最大次剂量，适宜的用法。胶体果胶铋说明书（浙江得恩德制药）规定：成人一次200mg，一日3次，三餐前1小时服用；不得服用其他铋制剂，应按规定剂量服用，不宜大剂量长期服用；制酸药、牛奶和H2受体阻滞药降低胶体果胶铋药效，不宜同时服用。铋剂在许多发达国家是禁用的，至今也未通过美国FDA的认证[10]。然而，在我国胶体果胶铋的【适应症】在《国家基药处方集》[11]注明“与抗生素联合，用于胃幽门螺杆菌的根除治疗”；药品说明书注明 “特别适用于幽门螺杆菌相关性溃疡”。有研究表明，抗幽门螺旋杆菌感染疗程仅为２周，血铋浓度维持在安全范围内（26μｇ·Ｌ－１）。如果长期大剂量的服用铋剂则会产生铋性脑病、急性肾衰竭及其他严重不良反应。铋剂是非处方药，患者可自行选购。显然，利用系统“限制用药剂量”是非常有必要的。说明书还规定：雷贝拉唑钠肠溶胶囊不能咀嚼或压碎服用，应整粒吞服。还特别强调了高龄者须慎用兰索拉唑；用药期间应注意观察，因老年患者的胃酸分泌能力、生理机能均会降低。《国家基药处方集》[11]指出：阿莫西林胶囊成人一日剂量不超过4g；宜饭后服用，以减轻胃肠道反应。然而，克拉霉素可空腹或与食物或牛奶同服。
4.3.4 Hp 检测前停用药的重要性
“第五次共识” 指出：患者接受幽门螺杆菌根除治疗，有必要Hp 检测，特别强调检测前，应停用抗菌药物、铋剂和某些具有抗菌作用的中药至少4周；停用PPI 至少 2 周，由于这些药物可抑制 Hp生长，降低其活性，从而影响基于尿素酶活性( 快速尿素酶试验、尿素呼气试验) 试验的 Hp 检出，造成假阴性。
为此，建立药品“超规定?反原则”；“ 停药?检测”的“一药一提示”知识库。当医师开药时，在线显示蓝色框“适度关注”给处方医生。一方面对医师用药进行事前干预，同时显示正确的用法用量，应检测……项目或指标及关注的事项，供医生参考选择用药或停药。
5 讨论
5.1 社区综改促精准用药
吴泾社区卫生服务中心作为上海首批综改试点医院[12]，承担着本辖区内120 000居民的健康守护任务。随着国家疾病谱及国民年龄结构等基本特征的变化，面对新形势，社区药师如何适应角色的定位，应该做些什么，怎样去做，已成为基层药学工作者迫切需要思考和解决的问题。随着临床用药品种不断增多[13]，社区医师在选择药物时，难免会出现一些不合理现象，如选药不合理、使用不合理、配伍不合理等，有些是药品说明书注明的，更多是说明书上没有的，这些都需要药学人员用专业的知识去发现问题、想方设法采取对策。本系统由药学人员和计算机软件工程师共同完成。药学人员负责构建知识库内容，计算机软件工程师负责本系统的开发、测试和部署。药师通过阅读说明书，提取重点内容构建“拦截”知识库；梳理难点内容构建“警示”知识库；摘录要点内容构建“提示”知识库。鉴于说明书内容修改相对滞后，通过借鉴权威专家们的最新共识，为医师提供“有据可依”，为患者用药“保驾护航”。药师也想通过自身的思维和实践，尽量用通俗易懂、简明扼要的语句，做点实事，一方面提升药师的药学服务能级，另一方面形成了可向全闵行区推广的精准用药管理模式。
5.2 Hp 感染与胃癌的相关性
根据世界卫生组织国际癌症研究所( IAＲC)的估计，2012 年我国胃癌新发病例约40. 5 万例，死亡32. 5 万例，分别占全部肿瘤发病、死亡的13. 2%和14. 7%。迄今为止，幽门螺旋杆菌是多态性程度最高的细菌，其表现为Hp的DNA多态性、完善的运动机制、完备的DNA控制和修复的功能。关于Hp感染诱导胃癌发生，其机制是因Hp感染使得胃上皮的细胞持续增殖，表达出Hp调节COX-2，后者促使人体表达一氧化氮合酶，其对DNA造成高度氧化的损伤；诱导甲基化岛发生异常表达，尤其位于编码肿瘤抑制因子的蛋白基因。Hp感染是全球最常见的慢性感染,新近发现的脆性组氨酸三联体（fragile histidinetriad，FHIT）蛋白是一种抑癌基因， Hp 感染使得FHIT表达减弱，导致胃癌[14]，Hp已被IAＲC列为Ⅰ类致癌因子，其感染与胃癌的发生密切相关。由于Hp在中国人群中的耐药率高，其有效的根除受到多方关注，社区患者 Hp 对各抗菌药物的耐药性则差异较高[15]。
5.3 抗Hp感染的意义
当前，我国Hp 感染的防治面临的主要问题是“认识不统一；诊治不规范”[16]。Hp 感染的尽早发现和规范治疗，是阻断持续感染，降低胃癌发生的一级预防手段。Hp是定值在人类胃粘膜的革兰阴性杆菌，则是胃肠道感染中最常见的一种病原菌。如不治疗，Hp可在人类胃粘膜上持续定值几十年，不仅会导致消化不良、胃癌等胃肠道疾病，还与神经退行性疾病、代谢综合征等胃肠外症状有关。另外, 在根除Hp用药过程中,对于老年、儿童及免疫功能受损者引发抗生素耐药增加和肠道菌群紊乱以及肝肾损伤等药物不良反应，这些负面影响也正受到关注。对于有根除治疗指征的患者, 必须给予规范治疗，提高首次根除率, 减少耐药性发生。正是因为，幽门螺杆菌感染用药中的某些问题关系到治疗成败。除了幽门螺杆菌耐药性是导致其根除率下降的主要原因外；基因多态性对幽门螺杆菌根除率的影响，患者依从性是容易被忽略的影响因素。加之，随着人类老龄化的发展, 高龄Hp阳性患者也将成为重要的Hp传染源, “第五次共识”对老年人根除Hp治疗，由于目前对高龄的定义尚未达成共识, 世界卫生组织将高龄定义为>65岁, 但将根除Hp的高龄是定义为65、70还是80岁，还需进一步的研究。本系统具有实用性、灵活性和自主性，除了以不同厂家说明书为依据，还可在社区医生中推广和应用Hp感染处理相关指南/共识, 显得更有意义。
综上所述，约5300年前的铜器时代的木乃伊的胃内发现Hp基因, 这提示Hp与人类至少
共存了5300年。在未来的 Hp根除治疗中，社区医师应结合疗效、药敏试验结果、地区耐药率、个人抗生素暴露史、PPI 基因型、经济效益比、药物不良反应、药物可获得性等多方面综合考虑。为此，应用Hp感染用药知识库，促使“个体化精准治疗”。
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论文作者:张丽,杨耀芳2*，朱建萍1，胡坚强1,
论文发表刊物:《医师在线》2020年4期
论文发表时间:2020/4/7
标签：幽门论文; 螺杆论文; 药物论文; 阿莫西林论文; 患者论文; 说明书论文; 方案论文; 《医师在线》2020年4期论文;