（1丹阳市人民医院感染科 212300）
（2南京医科大学第一附属医院感染科 210029）
【摘要】目的：探讨肝硬化（LC）患者血清（或血浆）前白蛋白（PA）、载脂蛋白-A1（Apo-A1）、总胆汁酸／胆碱酯酶（TBA／CHE）比值、凝血酶元时间（PT）的变化，评估各指标与肝损害程度之间的关系。方法：56例肝硬化患者按Child-Turcotte-Pugh(CTP)计分方式分为A、B、C三级，其中A级14例,B级22例,C级28例；另选30名年龄、性别与之匹配的健康人作为对照组。各生化指标用RXL生化分析仪检测，白蛋白（ALB）采用溴甲酚绿法，PA、Apo-A1采用免疫比浊法，CHE与γ-谷氨酰转肽酶（GGT）采用酶速率法，TBA采用酶循环法；PT采用全自动血凝仪检测；血小板（Pt）计数和平均血小板体积（MPV）用血球分类仪检测。结果：血清TB、GGT和转氨酶在肝硬化活动期显著升高，肝硬化静止期仅轻度升高。血清Alb、PA、Apo-A1、CHE水平随肝硬化级别的增加而逐渐降低，TBA、TBA／CHE比值及PT则随CTP级别增加而渐次增高，ALB、PA、Apo-A1、CHE分别与CTP分值呈显著负相关，（f=54，r值分别为-0.768，-0.452，-0.537，-0.772，P<0.01），与此相反，TBA、TBA／CHE比值及PT分别与CTP分值呈显著正相关(f=54，r值分别为0.559，0.663，0.728，P＜0.01)。结论：TB与转氨酶在活动性肝硬化时显著升高，是反映肝炎活动的敏感指标，也是区别活动期肝硬化与静止期肝硬化的重要标志。血清Alb、PA、Apo-A1与CHE随肝硬化级别增加而降低，TBA、PT随肝硬化级别增加而渐次增高，联合检测上述生化指标，并计算TBA／CHE比值可能更敏感、更准确地反映肝损伤程度，对判断药物疗效及病情预后均有所帮助。
【关键词】肝病；肝硬化；凝血功能；血小板参
【中图分类号】R446 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）35-0378-03
肝脏兼有合成、解毒和排泌功能，是人体重要的代谢器官，对维持内环境稳定发挥着重要作用。多种致病因子可引起各种形式的肝损伤，从急性肝炎到慢性肝炎、肝纤维化，最后发展为肝硬化和肝癌[1]。在我国引起慢性肝病的因素以乙型肝炎居多，据统计我国慢性HBsAg携带者约9300万人，其中约3000万人发病，如不经合理治疗，则有可能发展为肝硬化[2]。除乙型肝炎外，酒精性肝病、脂肪性肝病和慢性丙型肝炎近年来也有增多趋势，而自身免疫性肝病、代谢性肝病等则占少数。如何利用常规生化指标来评估肝损害程度，是临床医生经常面临的问题。有鉴于此，我们分析了56例肝硬化患者血清前白蛋白（PA）、载脂蛋白-A1（Apo-A1）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、凝血酶元时间（PT）以及胆碱酯酶（CHE）／总胆汁酸（TBA）比值的变化，探讨各指标与肝损害程度的关系，现将结果介绍如下。
1.资料与方法
1.1病例选择
选择了2014年2月至2015年2月收治的乙肝或丙肝肝硬化患者共56例，其中不包括酒精性肝病、血吸虫性肝病和胆汁性肝硬化，所有病例皆符合中华医学会肝病学分会与感染病学分会2010年联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]的诊断标准，其中男性40例，女性17例，平均年龄52岁；按Child-Turcotte-Pugh (CTP)分级，A、B、C级各为14、22和20例。另选择健康体检者30人作为对照，其中男性20名，女性10名，平均年龄47岁。
1.2检测方法
入院当日或次晨采集血标本，生化指标采用RXL生化分析仪检测，白蛋白（ALB）采用溴甲酚绿法，PA、Apo-A1采用免疫比浊法， CHE与GGT采用酶速率法，TBA采用酶循环法；PT和纤维蛋白元（FIG）采用全自动血凝仪检测。
1.3治疗措施
所有患者均给予降酶、退黄、抗氧化应激、调节免疫及各种支持治疗，有病毒复制且凡符合抗病毒标准者则选用适当的抗病毒药物。
1.4统计学分析
数据统计采用SPSS Statistics 16.0软件，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示；两组间差异采用独立样本t检验，多组比较采用方差分析和q检验(LSD法)；各项目之间的相关性采用Pearson's相关分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2.结果
2.1总胆红素和转氨酶的变化
血清总胆红素水平从LC-A级到C级逐渐上升，而转氨酶水平在LC-A级和B级均高于C级。不过，AST／ALT比值的变化与总胆红素相似，从LC-A级到C级依次上升，而且AST／ALT比值与与CTP分值之间呈显著负相关，(f= 54，r=0.552，P<0.01）。
按总胆红素和转氨酶升高情况，可将肝硬化患者分为活动期LC与静止期LC两组，活动期LC总胆红素和转氨酶升高显著，静止期LC大多不升高或仅轻度升高（见表1）。
2.2 ALB、PA、Apo-A1、CHE、PT的变化 肝硬化患者血清ALB、PA、Apo-A1、CHE水平分别与CTP分值呈显著负相关，（f =54，r值分别为-0.768，-0.452，-0.537，-0.772，P <0.01），而血浆PT与CTP分值呈显著正相关(f = 54，r = 0.728，P＜0.01)。随着CTP级别的增加，血清ALB、PA、Apo-A1、CHE水平逐渐降低，以C级降低最明显，C级与B级、C级与A级之间均有统计学差异（P<0.01或<0.05，见表1-2）。血浆PT值以C级为最高，A级与B级水平相近。
2.3 TBA、GGT的变化
血清TBA水平以及TBA／CHE比值随CTP级别增加而渐次增高，并分别与CTP分值呈显著正相关(f = 54，r值分别为 0.559与0.663，P＜0.01)。
血清GGT水平在活动期肝硬化患者中明显升高，而在非活动期肝硬化患者中不升高或仅轻微升高（表2），GGT与CTP分值无明显相关性（f=54，r=-0.227，P＞0.05）。
2.4 APRI与S指数的变化
肝硬化各组APRI值皆显著高于对照组，顺次为B级＞A级＞C级＞对照组，APRI值与CTP分值之间未见相关性（f=54，r= -0.176，P＞0.05）；
S指数与APRI的变化相似，由高到低顺次为B级＞A级＞C级＞对照组（表2），S指数与CTP分值无相关性（f=54，r =-0.045，P＞0.05）。
3.讨论
肝硬化是慢性肝损害的最终结果，其基本病理变化是弥漫性肝纤维化和新生肝小叶结节形成，这种结构改变使门静脉压逐渐升高，肝血流减少，如肝炎反复活动，则肝细胞不断破坏，肝纤维化也进一步加重，故失偿期肝硬化残存肝细胞不多，加上缺氧及氧应激等因素，肝功能会愈来愈差。本研究显示活动期肝硬化患者血清总胆红素与转氨酶水平显著升高，可能与病毒活跃复制及免疫功能紊乱导致肝炎活动有关。非活动期肝硬化患者血清总胆红素与转氨酶也有小幅波动，可能与肝脏缺血、氧应激、胆汁排泄不畅等因素有关。
值得注意的是AST／ALT比值的变化，尽管单独AST和ALT在肝硬化A级、B级中较C级升高明显，但AST／ALT比值却从A级到C级呈梯形上升。究其原因，ALT主要存在于胞浆，当肝细胞膜通透性增加时便可从胞内渗出；AST除大部存在于胞浆，还有40％存在于线粒体内，当肝细胞严重变性以致损伤到线粒体时，则线粒体连内的AST亦将释出，可见AST／ALT比值升高是肝细胞严重损伤的结果。
血清ALB、PA、Apo-A1、CHE水平从肝硬化A级到C级依次减低，血清TBA以及TBA／CHE比值则渐次增高，凝血酶元时间逐渐延长，提示这些项目可反映肝硬化患者的肝损伤程度。
白蛋白、前白蛋白、载脂蛋白-A1与胆碱酯酶均由肝细胞合成和，但血浆白蛋白半衰期较长（21d），且易受饮食、静脉输入、出血等因素影响，在反映肝损伤程度尤其是急性肝损害方面有失敏感，而前白蛋白、载脂蛋白-A1、胆碱酯酶的半衰期均短于白蛋白，受影响因素较少，故能较好地反映肝储备功能[3-6]，更适合用以评估肝损伤程度。
胆汁酸是肝细胞利用胆固醇合成的有机酸，包括三羟胆酸、鹅去氧胆酸和少量去氧胆酸，合成后分别与牛磺酸及甘氨酸结合，形成钠盐或钾盐后由肝细胞胆盐输出泵排入胆道系统，进入肠道后绝大部分重吸收，再由肝细胞转运系统摄取和排泄，形成了肠肝循环[7]。肝细胞受损后对胆汁酸的摄取和排泄发生障碍，肠肝循环不能正常进行，致使大量胆汁酸滞留于血液；另外，从肠道吸收的胆汁酸也可经门静脉侧枝直接进入血循环，导致血清总胆汁酸增高。由此可见，血胆汁酸水平可综合反映肝细胞合成、代谢和排泌功能，与其他生化项目配合可能更敏感地反映肝储备功能。
基于肝硬化患者血清总胆汁酸增高、胆碱酯酶减低，我们计算了TBA／CHE比值，结果该比值随肝硬化级别的增加而大幅增高，不失为一种反映肝功能的敏感指标。
凝血酶元时间是反映外凝血途径的功能指标[8]，参与该途径的凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ均在肝脏合成，而且都依赖维生素K，后者是谷氨酸γ-羧化酶的辅酶，缺少它便不能合成有正常功能的凝血因子。肝硬化尤其是失代偿期肝硬化患者由于肝功能减退，加上胆汁排泄障碍影响了维生素K的吸收，使上述凝血因子合成减少，导致PT延长。
本研究显示，血清GGT在各级肝硬化患者中均有升高，但在A级和B级中的升高幅度大大超过C级，GGT与CTP分值之间无明显相关性，经分析发现此与肝炎是否活动有关，因为伴有肝炎活动者GGT升高显著，无肝炎活动者仅轻微升高，因此，GGT可作为肝炎活动的一项辅助指标。
迄今为止，关于肝硬化的诊断，肝活检病理学检查仍是诊断的金标准，由于其具有创伤性，且有发生出血和胆汁渗漏的风险，近年巳开展多种非创伤性检查，例如低幅超声肝脏弹性检查、肝纤维化血清标志物检查、肝功能相关生化指标检查等，陆续有学者提出APRI评分、S指数、FIB-4评分、FibroTest 等诊断模型[9-11]。本研究曾计算APRI和S指数的分值，未显示其与CTP的相关性，似不支持其作为肝纤维化的敏感指标。APRI评分主要包括AST和PLT两个项目，AST在肝炎活动时显著升高，PLT在出血、脾功能亢进、骨髓巨核细胞功能受抑时明显减少，这就导致APRI评分与CTP评分的不一致。
S-指数主要包括GGT、血小板和白蛋白三个项目，前巳述及血小板和白蛋白可受多种因素的影响， GGT也不例外，它来自肝细胞和细胆管上皮细胞，其血清水平受肝、胆系统损伤程度、肝纤维化级别等多方面的影响，故作为肝纤维化指标仍欠敏感。
综上所述，血清总胆红素与转氨酶是肝炎活动的敏感指标，是区别活动性肝硬化与静止期肝硬化的重要标志。血清白蛋白、前白蛋白、载脂蛋白-A1与胆碱酯酶随肝硬化级别的增加而降低，是反映肝损伤程度和肝储备功能的有价值指标。血清总胆汁酸综合反映了肝细胞对胆汁酸的合成、代谢和排泌功能，其水平升高也是肝功能损伤的重要指标。联合检测上述多项生化指标，并计算TBA／CHE比值可能更敏感、更准确地反映肝损伤程度，对判断药物疗效及病情预后均有所帮助。
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论文作者:张元度,周超,任金华(通讯作者),孙志坚
论文发表刊物:《医药前沿》2015年12月第35期
论文发表时间:2016/5/6
标签：肝硬化论文; 血清论文; 比值论文; 胆汁论文; 白蛋白论文; 转氨酶论文; 患者论文; 《医药前沿》2015年12月第35期论文;