【摘要】1例55岁女性患者，因咳嗽咯痰1月入院，肺穿刺活检病理为（右上肺）腺癌，基因检测EGFR21外显子L858R错义突变，给予吉非替尼250mg每日一次口服治疗，服用吉非替尼25天后出现明显肝功能损害，停用吉非替尼18天后出现血红蛋白明显下降，逐渐出现全血细胞减少，血小板、白细胞三系进行性下降，血常规白细胞2.04×109/L，血红蛋白53g/L，血小板1×109/L，导致死亡。
【关键词】吉非替尼；肝毒性；骨髓抑制
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）35-0178-02
患者女，55岁，因咳嗽咯痰1月行胸部CT检查提示右上肺病变，两肺多发结节，肺穿刺活检病理为（右上肺）腺癌，PET-CT提示右上肺癌两肺、纵膈淋巴结转移，基因检测EGFR21外显子L858R错义突变，给予吉非替尼250mg每日一次口服治疗，未服用其它药物。服用吉非替尼11天后于2018年4月10日入院常规复查，既往有“胆囊切除术”及“子宫切除术”史，无药物过敏史。入院查体：体温 36.5℃ 全身皮肤未见明显皮疹，浅表淋巴结未触及肿大。听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音及胸膜摩擦音。腹部平坦，可见陈旧手术瘢痕，全腹无压痛，无反跳痛及肌紧张，未扪及包块，肝脾肋下未触及，肝脾区无叩痛，移动浊音阴性，肠鸣音正常。入院后血常规白细胞4.55×109/L，血红蛋白97g/L，血小板212×109/L，肝功能谷丙转氨酶83.2U/L，谷草转氨酶76.4U/L，谷氨酰转肽酶148.7U/L，碱性磷酸酶146U/L余正常，肾功能、电解质、肿瘤标志物无明显异常，HIV、梅毒、乙肝病原学标志均为阴性，胸部CT提示右肺上叶尖段结节样影，纵隔及右肺门多发淋巴结肿大，右侧胸膜增厚。4月24日患者出现上腹部胀痛，纳差，肝功能总胆红素19.81umol/L，直接胆红素9.48umol/L，谷丙转氨酶676.3U/L，谷草转氨酶834.8U/L，谷氨酰转肽酶491.0U/L，碱性磷酸酶575.9U/L，B超提示脂肪肝，停用吉非替尼，给予复方甘草酸单胺、还原性谷胱甘肽等保肝治疗。患者一般情况差，肝功能指标逐步升高，肝炎学指标甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝、庚肝均阴性，上腹部CT提示脂肪肝，脾稍大。患者5月12日复查血常规白细胞4.88×109/L，血红蛋白74g/L，血小板222×109/L，肝功能总胆红素184.89umol/L，直接胆红素81.41umol/L，谷丙转氨酶1305.6U/L，谷草转氨酶1226.3U/L，谷氨酰转肽酶387.0U/L，碱性磷酸酶304.1U/L，白蛋白27.5g/L，患者无明显出血症状。患者要求转院于南京八一医院给予保肝支持治疗，患者肝功能指标逐渐下降，血常规结果提示三系进行性下降，再次入院5月26日血常规白细胞1.82×109/L，血红蛋白61g/L，血小板2×109/L，肝功能总胆红素61.6umol/L，直接胆红素25.41umol/L，谷丙转氨酶336U/L，谷草转氨酶236.4U/L，谷氨酰转肽酶370U/L，碱性磷酸酶222U/L，白蛋白31.3g/L，CRP17.2mg/L，给予粒细胞集落刺激因子、重组人白介素一1l刺激骨髓造血功能、输注红细胞、血浆及血小板支持，5月28日复查血常规白细胞2.59×109/L，血红蛋白68g/L，血小板22×109/L，6月2日解少量黑便，并出现胸前区皮下出血，3日凌晨突然出现意识丧失，呼吸急促，心率及血压下降，复查血常规白细胞2.04×109/L，血红蛋白53g/L，血小板1×109/L，予以积极抢救措施后患者症状无好转，家属放弃治疗，宣告死亡。
讨论
吉非替尼是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，广泛应用于EGFR基因突变局部晚期非小细胞肺癌的治疗。本例患者为亚裔女性，不吸烟，病理为肺腺癌，基因检测EGFR21外显子L858R错义突变，是应用吉非替尼治疗的优势人群。本例患者治疗过程中出现严重肝功能损害，后期出现全血细胞减少，最终导致死亡。
吉非替尼最常见的药物不良反应为腹泻、皮肤反应，通常是可逆的。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆肝功能异常，主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高，出现严重肝功能损害少见，全血细胞减少未见临床报道。本例患者服用吉非替尼11天后入院肝功能检查转氨酶轻度增高，未服用其它药物，25天后肝功能明显损害，根据 Naranjo药物不良反应（ADR adverse drug reaction）[1]评分为6分，判定其严重肝功能损害的发生很可能与吉非替尼相关。该患者停用吉非替尼18天后出现血红蛋白明显下降，逐渐出现全血细胞进行性下降，导致死亡。该患者治疗过程中应用了大量的保肝降酶药物，ADR评分为2分，全血细胞减少可能与吉非替尼相关。
文献报道吉非替尼不良反应最快出现在用药后2～3天内, 最迟用药2年后出现，通常在1～6周内出现[2]。新加坡学者Teo YL[3]Meta分析显示服用酪氨酸激酶抑制剂致使患者肝毒性风险大大增加，主要表现为丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、及总胆红素（TB）的异常升高。有学者报道吉非替尼3 级以上的肝毒性发生率最高27.6%[4]，体外试验表明吉非替尼主要通过肝内CYP3A4代谢，并通过胆汁排泄，有学者认为吉非替尼诱导肝损伤可能与P450酶系活性降低有关[5]。本例患者腹部B超及CT未见肝转移，肝炎病原学标志均阴性，服用吉非替尼25天后出现明显肝功能损害，可能由于吉非替尼代谢减慢，肝脏蓄积，增加肝细胞毒性，与剂量呈一定相关性。肝功能损害峰值出现在停用吉非替尼18天后，通过保肝、退黄、补充白蛋白等治疗后，停药1个月后肝功能指标逐步好转。
该患者停用吉非替尼18天后出现血红蛋白明显下降，逐渐出现全血细胞减少，血小板、白细胞三系进行性下降，但因该患者拒绝骨髓穿刺，未能明确骨髓情况。有文献报道吉非替尼诱发溶血性贫血导致红细胞下降[6]，未见全血细胞三系下降报道。回顾分析患者可能出现骨髓抑制，骨髓抑制是化疗药物是最常见的诱因，但骨髓抑制以白细胞下降最多见，其次为血小板下降，贫血相对较少，患者以贫血为首发症状，不太符合骨髓抑制的通常表现。患者治疗中应用大量保肝降酶药物，全血细胞减少原因吉非替尼既不能被充分证实，也不能被完全否定。吉非替尼引起全血细胞减少原因不明，可能与肝功能损害后药物代谢减慢，药物蓄积有一定相关性。
肺癌患者初次服用吉非替尼治疗中，要密切观察肝功能变化，出现肝功能损害，要及时调整剂量或停药观察。肝功能损害的治疗过程中，要注意观察血细胞的变化，及时干预，防止出现严重后果。
【参考文献】
[1］ Naranjo CA，Busto U，Sellers EM，et al.A method for estimating the probability of advance drug reactions[J].Clin Pharmacol Ther，1981，30（2）：239-245. DOI：10.1038/clpt.1981.154.
[2]任天舒，樊蓉，党大胜，等.吉非替尼不良反应文献分析[J].药学服务与研究，2010，4(4):264-266.
[3] Teo Y L，Ho H K，Chan A.Risk of tyrosine kinase inhibitors-induced hepatotoxicity in cancer patients：A meta-analysis[J].Cancer Treatment Reviews，2013，39（2）：199-206.
[4] Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non- small- cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2010, 11(2): 121-128.
[5] Kijima T，Shimizu T，Nonen S，et a1.Safe and successful treatment with erlotinib after gefitinib induced hepatotoxicity：difference in metaholism as a possible mechanism[J].J Clin Oncol，2011，29（19）：e588-590.
[6]张晋萍，张明慧.吉非替尼致红细胞下降1例[J].药物流行病学杂志，2008，4(4):46-47.
论文作者:蔡炜,何能辉,邵明雯
论文发表刊物:《医药前沿》2018年35期
论文发表时间:2018/12/17
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