（山西省中西医结合医院产科 山西 太原 030001）
【摘要】高同型半胱氨酸血症产生活性氧物质,引起氧化应激反应,损伤血管内皮。同型半胱氨酸及其代代谢因子和代谢酶基因多态性与妊娠高血压疾病的发生密切相关，增加叶酸及维生素B12的摄入，促进同型半胱氨酸代谢，检测叶酸代谢相关基因多态性、叶酸和Hcy的水平，以此评估叶酸的代谢能力，从而为患者制订个性化的补充叶酸方案，有助于妊娠期高血压疾病的早期预防和治疗。
【关键词】同型半胱氨酸；妊娠期高血压疾病；基因多态性；叶酸；个性化
【中图分类号】R714.246 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）09-0005-02
妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病，迄今为止没有一种学说能够圆满的给以解释。1969年McCully认为升高的血浆同型半胱氨酸（homocystine,Hcy）水平是心、脑血管以及周围血管AS性疾病独立的危险因素，之后大量的流行病学研究结果证实了这个观点。高Hcy致心血管病的机制包括：损伤血管内皮功能，致血栓的作用，致脂肪、糖、蛋白质代谢紊乱等多方面作用[1]；现认为血管内皮细胞损伤是妊娠高血压疾病发病的中心环节。本文就Hcy在妊娠期高血压疾病的作用机制以及其相关治疗进行综述。
1.Hcy及代谢特点
Hcy在体内代谢：（1）转硫途径：Hcy在胱硫醚-β合成酶催化下形成胱硫醚，在胱硫醚裂解酶催化下形成半胱氨酸，此过程需要VitB6参与。（2）甲硫氨酸循环：蛋氨酸在甲硫氨酸腺苷转移酶催化下，与三磷酸腺苷（ATP）形成S-Hcy，后者脱腺苷生成Hcy。肝脏中是由甜菜碱提供甲基，Hcy通过再甲基化作用生成蛋氨酸；其他组织中是由5-甲基四氢叶酸提供甲基，在蛋氨酸合成酶的作用下形成甲硫氨酸，此过程需要vitaB12作为辅酶参与。（3）直接释放到细胞外液。
2.高Hcy导致妊娠期高血压疾病的可能机制
2.1 Hcy的氧化应激机制
Hcy在自身硫基氧化过程中会产生H202,OH-和超氧阴离子（02-）等活性氧物质（ROS），随Hcy水平的增加，导致氧化还原系统平衡失调，继而出现氧化应激状态并损伤血管内皮，最终出现妊娠期高血压疾病的病理改变。高浓度的Hcy致使内皮细胞损伤，使内皮细胞内分泌功能出现异常，内皮素及血栓素A2 血管收缩因子合成增加，而一氧化氮及依前列醇血管舒张因子合成与释放减少，导致血管收缩，外周阻力增加，小血管痉挛，导致妊娠期高血压疾病一系列病理生理表现。
2.2 Hcy的致血栓作用
Hcy及其衍生物能够抑制组织纤溶酶活性物的活性，抑制抗凝和纤溶物质，使黏血栓形成因子Ⅲ和Ⅶ的活性降低，增加血小板凝血恶烷剂，启动凝血因子V，从而促进了血小板聚集。
另外，Hcy的内质网应激机制，促使细胞中胆固醇及甘油三酯的合成和激活、未折叠蛋白反应（UPR）；Hcy的基因毒性，它可抑制体内的所有甲基化反应，从而引起DNA低甲基化，出现染色体的断裂及小核形成，继而出现基因突变、蛋白合成错误和尿嘧啶错掺，最终出现内皮细胞结构与功能改变；Hcy对血管平滑肌细胞的有害影响，它可以诱导c-fos、c-myc基因及细胞周期调节蛋白（cdc-2）的基因表达, 促使血管平滑肌细胞从G0期向S期转化；Hcy触发金属蛋白酶对血管重构的作用。
3.Hcy与妊娠期高血压疾病的关系
1995年Dekker研究发现妊娠高血压疾病患者的血清Hcy水平显著高于正常对照组孕妇。还有研究发现子痫前期患者的血清Hcy水平在早孕期已经高于血压正常的孕妇，故可通过检测Hcy水平对妊娠高血压疾病进行早发现及预防。又有研究发现子痫前期和子痫患者血清Hcy水平要显著高于妊娠期高血压疾病和正常晚期妊娠妇女，提示血清Hcy水平与妊娠期高血压疾病程度呈正相关。
4.Hcy基因多态性在妊娠期高血压疾病发病遗传机制中的作用
4.1 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）相关基因
Frosst等首次发现了MTHFR基因第677位点上C→T的多态性，导致第223位氨基酸残基由丙氨酸转变为缬氨酸，使MTHFR蛋白质分子对热不稳定，其活性降低。一项Meta分析结果发现C677T MTHFR的基因多态性与高血压及妊娠期高血压疾病有关，MTHFR基因C677T的是导致Hcy血症的主要原因之一。
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4.2 蛋氨酸合成酶还原酶（MTRR）相关基因
Wilson等报道了MTRR基因的一种错义多态性A66G，该突变在人群中常见，可导致异亮氨酸被蛋氨酸残基取代。Gaughan 等研究发现66AA基因型对同型半胱氨酸升高的影响独立于叶酸、VitB12和VitB6水平。
4.3 蛋氨酸合成酶（MS）相关基因
有研究表明妊娠高血压疾病组MS 野生型A等位基因的频率明显高于对照组，但突变型G等位基因的频率明显低于对照组，结果提示MS基因核苷酸序列上2756位，突变型G等位基因与妊娠高血压疾病呈负相关，而野生型等位基因A与妊娠高血压疾病呈正相关。
4.4 胱硫醚β-合成酶（CBS）相关基因
已发现CBS基因多态性位点至少有153个，其中以G919A、T833C、844ins68最为常见； CBS基因存在基因多态性，且存在性别、民族、地域间差异。
5.Hcy代谢相关因子在妊娠期高血压疾病机制中的作用
研究结果表明，妊娠合并子痫前期患者的红细胞叶酸浓度显著降低，Hcy水平显著升高，早发型重度子痫前期组的浆Hcy水平显著高于晚发型重度子痫前期组和正常妊娠组；血清叶酸及维生素B12水平显著低于晚发型重度子痫前期和正常妊娠组，提示体内叶酸和vitB12绝对或相对不足是早发型重度子痫前期高Hcy血症的可能原因，是早发型相对晚发型更能引起严重母儿并发症的病因之一。
6.Hcy代谢相关因子在妊娠高血压疾病预防中的应用
虽然大量研究表明叶酸能降低Hcy水平，但是孕期增补叶酸能否降低子痫前期的风险研究结果不一致。一项meta分析结果显示，孕妇口服适当剂量含叶酸的复合维生素可明显降低妊娠期高血压和子痫前期发生的风险，但是单用叶酸组无此作用[2]。有研究报道，对于高同型半胱氨酸血症并携带MTHFR 677位点TT纯合突变的妇女，孕前及孕早期叶酸增补剂量每日高达15mg。
7.Hcy代谢相关因子在妊娠高血压疾病治疗中的应用
现公认叶酸是降低血浆高Hcy血症最基本有效的药物，叶酸与维生素B12合用会进一步降低血浆Hcy。国际“维生素B补充／降低协作组”研究显示：每日补充叶酸0.5～5mg可降低Hcy水平约25%，每日再增加VitB12 0.5mg可使Hcy浓度进一步降低7%，但是每日补充VitB6 l6.5mg对Hcy无明显降低作用。有研究表明，对133例子痫前期患者常规治疗加维生素B6及维生素B12治疗2周后，60%轻度患者及14%重度患者的血压正常或下降，尿蛋白出现转阴或下降，治疗前后Hcy水平无变化，40%轻度患者及86%重度患者无好转，治疗前后Hcy上升。
8.结语
Hcy参与了妊娠高血压疾病发生的重要环节，通过检测Hcy水平预测妊娠期高血压疾病，通过补充叶酸及维生素B12来纠正Hcy水平，从而预防并辅佐治疗妊娠期高血压疾病的。但其在临床应用过程中，叶酸的最佳剂量及疗程，尚待于进一步研究。多项系统性评价将Hcy血浆浓度当作衡量叶酸水平的标准[3-4]。因此，医生可根据妇女的膳食叶酸摄入量、血液叶酸浓度、血液同型半胱氨酸浓度、叶酸代谢酶关键基因的突变情况、服用药物情况、慢性病患病情况及备孕时间长短等因素，对叶酸增补剂量和增补期限进行个性化调整[5]，保证体内叶酸水平足量且不过量。
【参考文献】
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[3] Wu C Y, Yang M, Lin M, et al. MTHFR C677T polymorphism was an ethnicity-dependent risk factor for cervical cancer development: evidence based on a meta-analysis[J]. Archives of Gynecology & Obstetrics, 2013, 288(3):595-605.
[4] Rai V, Yadav U, Kumar P, et al. Maternal methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and down syndrome risk: a meta-analysis from 34 studies[J]. Plos One, 2014, 9(9):e108552.
[5]围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南工作组.围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(2017)[J].中国生育健康杂志,2017, 28(5)406.
论文作者:樊永香
论文发表刊物:《医药前沿》2018年3月第8期
论文发表时间:2018/3/16
标签：叶酸论文; 高血压论文; 疾病论文; 基因论文; 半胱氨酸论文; 水平论文; 妊娠期论文; 《医药前沿》2018年3月第8期论文;