邹梅娟[1]2001年在《结肠定位释药双氯芬酸钠包衣片的研究》文中认为本文以双氯芬酸钠为模型药物，并选用乙基纤维素（EC）、乙基纤维素水分散体（Surelease）和醋酸纤维素（AC）为包衣材料，研制了叁种体外释药性质相似、具有结肠定位释药特性的薄膜包衣片。 本文首先应用EC作为包衣材料，考察了影响双氯芬酸钠包衣片释放的各个因素。影响包衣片释放的主要因素是致孔剂浓度、包衣膜厚度和膨胀剂种类。同时渗透压促进剂种类、片径大小、包衣溶剂、投片量及药物溶解度等也不同程度影响包衣片释放。而释放度测定中转速、释放介质种类对包衣片延时释放没有影响。在此基础上利用乙基纤维素水分散体Surelease作为包衣材料制备了双氯芬酸钠包衣片，考察了致孔剂浓度、包衣膜厚度和固化时间对包衣片延时释放时间的影响。应用此分散系统同样可以达到与有机溶剂包衣片相似的释药曲线。为了进一步考察其他高分子材料，使用醋酸纤维素作为包衣材料进行了探索性实验，找到了可行的包衣工艺条件。 为了考察体外药物释放时间与体内时滞的关系，在处方筛选的基础上，选用两种EC丙酮包衣片填充的胶囊（每一个胶囊中装入包衣片4片）进行了家犬体内生物利用度的研究。两种包衣片的包衣液处方分别是：致孔剂浓度10％，包衣膜增重5％和致孔剂浓度15％，包衣膜增重7.5％。体内研究表明，体外延时4h时，体内平均时滞为3.8小时；体外延时5h时，体内平均时滞为5.3小时。体内外有一定相关性。 本文在体内实验的基础上，进一步对处方进行优化，得优化处方为致孔剂浓度15％，包衣膜增重7．3％，并对优化处方进行了稳定性试验。 稳定性试验结果表明，本制剂对高温、高湿条件较为敏感，在40C、RH 75％环境中密闭贮存叁个月，膜破损时间、含量、外观均无变化。 本文为研制“时间”作为释药开关的结肠定位包衣片奠定了基础。
邹梅娟, 程刚, 崔福德, 刘国良, 郝秀华[2]2002年在《结肠定位释药双氯芬酸钠包衣片体内外相关性》文中研究表明目的研制时间依赖型口服结肠定位释药双氯芬酸钠包衣片。方法用释放度测定法研究双氯芬酸钠包衣片体外释放行为 ,用HPLC法测定包衣片在家犬体内的血药浓度 ,并计算出相关参数 ,进行体内外相关性考察。结果体外平均延迟释放时间为 4～ 5h时 ,体内平均时滞为 3～ 6h ,达到预期结果。结论本文研制的双氯芬酸钠片有进一步开发的价值
程刚, 邹梅娟, 肖云彩, 崔福德, 冯金华[3]2003年在《结肠定位释药双氯芬酸钠包衣片的制备和体外释放》文中提出目的 以 3种不同包衣材料制备时间依赖型结肠定位释药包衣片 ,并考察其体外释放影响因素。方法 以双氯芬酸钠为模型药物 ,分别以乙基纤维素、Surelease 和醋酸纤维素为包衣材料制备包衣片 ,用释放度测定法考察影响药物释放的因素。结果 膨胀剂种类、包衣增重和包衣液中致孔剂浓度是影响药物释放的关键因素。 3种包衣材料制备的双氯芬酸钠包衣片体外延时时间均可达到 5～ 6h。结论 本实验为时间作为开关的结肠定位释药系统的进一步研究奠定了基础
肖尧[4]2009年在《酶触型复方盐酸小檗碱结肠定位骨架包衣片制备及其质量标准研究》文中提出目的通过以盐酸小檗碱和木香提取物为模型药物在不同剂型(胶囊、骨架包衣片)中的适宜性研究,建立适宜酶触型结肠定位药物的制剂工艺、体内外评价方法和质量标准。方法(1)通过建立HPLC法检测盐酸小檗碱含量。(2)参照药典规定和条件筛选建立适宜的体外评价方法和介质.(3)将药物与果胶、瓜耳豆胶酶触骨架材料压制成骨架片芯,再包肠溶衣制成结肠定位骨架包衣片;以topsis法综合评定筛选制剂工艺,以体外溶出度为指标,考察骨架片释药特性。(4)对骨架片的生物黏附性进行初步研究。(5)尝试采用微透析评价骨架包衣片在犬体内释药情况,完成盐酸小檗碱微透析体外回收率的测定及影响因素考察。(6)采用大鼠口服给药,考察药物在大鼠消化道各段的释放情况,完成制剂的体内结肠定位初步评价。(7)建立复方盐酸小檗碱包衣骨架片质量标准。结果(1)方法学研究表明HPLC测定条件可行。(2)确定pH5.8PBS(1ml含0.5mgP,0.5mgBM)为体外溶出介质。(3)选择果胶与瓜耳豆胶比例为1:1,肠溶衣增重3.8%,使药物在人工肠液中5 h释药低于20%,在模拟结肠环境下6 h释放接近80%.(4)骨架片具有一定生物黏附性。(5)在相同流速下,回收率与浓度无关;相同条件下渗透法及反渗透法测定的回收率近似相等;在相同浓度下回收率随流速增加成指数下降。(6)大鼠口服盐酸小檗碱酶触型结肠定位片后主要在盲肠和结肠部位释放药物,在胃和其他肠段基本无药物释放。定位片在盲肠和结肠菌群降解酶作用下,释放速度快于小肠环境.(7)建立了盐酸小檗碱薄层定性鉴别和含量测定标准。结论完成复方盐酸小檗碱酶触型结肠定位药物的制剂工艺、体内外评价方法和质量标准等实验研究。本研究达到了课题设计的预期目的.
欧阳净[5]2007年在《氢化可的松菌群触发型结肠靶向制剂的研究》文中进行了进一步梳理背景与目的:口服结肠靶向给药系统(Oral Colon-specific Drug Delivery System,OCDDS)即药物口服后,在上消化道不释放,将药物输送到人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来,而在结肠发挥局部或全身治疗作用的药物传输系统。OCDDS现有pH依赖型、时滞型、压力控制型和菌群触发型四种释药系统。过去的重点大多集中在pH依赖型和时滞型。但由于消化道的pH和压力不同以及药物转运时间受食物,疾病及个体因素影响较大,给药后的定位性较差,难以达到准确的结肠靶向给药,故菌群触发型给药系统正开始受到关注。菌群触发型给药系统是基于结肠中存在大量细菌,细菌能产生β-葡萄糖苷酸酶、β-葡萄糖苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶等。许多高分子材料在结肠被这些特异性酶所降解,而这些高分子材料作为药物载体在胃和小肠因缺乏相应的酶而使得药物在胃和小肠中不释放。壳聚糖是一种无毒且具有良好的生物相容性多糖类化合物,其分子中的糖苷键可被结肠β-葡萄糖苷酶特异性降解,且壳聚糖有一定的消炎止血作用,可促进创伤组织的再生、修复和愈合,是一种良好的结肠靶向载体。本课题旨在根据壳聚糖的物理化学性质,研制一种菌群触发型机制的双层包衣片,使其能在结肠定位释放药物。方法:首先制备含氢化可的松片芯,以壳聚糖作为包衣片内衣层,以肠溶材料雅克宜(ACRYL-EZE)作为外衣层,通过单因素考察,在体外模拟消化道环境测定药物的释放,考察壳聚糖衣层影响药物释放的主要因素,然后采用L9(33)正交实验筛选出最佳处方。并对结肠靶向片进行体内外靶向性研究,其中体内实验以氢化可的松普通片和肠溶片为参比制剂进行健康家犬药代动力学研究,并在不同时间点解剖家犬考察结肠靶向片在胃肠道转运情况。结果:正交实验筛选出最佳处方为A2B2C3,包衣增重是影响药物释放的主要因素。体外释放结果表明结肠靶向片和肠溶片在模拟胃液中几乎不释放(<1%),在模拟小肠液中肠溶片几乎完全释放(>95%),而结肠靶向片释放小于10%。在模拟结肠液中结肠靶向片在14h左右释放明显增加。药代动力学结果表明普通片Tmax为1.04h,肠溶片Tmax为2.42h,结肠靶向片Tmax为9.83 h。动物解剖实验表明结肠靶向片在胃中保持完整,在小肠中没有破损痕迹,在结肠中药片已经变形破裂崩解。结论:研制的壳聚糖双层包衣片可以作为结肠定位释药系统的药物载体。
马劲[6]2009年在《时滞与pH敏感结合型结肠靶向制剂》文中指出目的:将中药复方(由盐酸小檗碱和木香提取物组成),制成一种结肠定位新制剂。将盐酸小檗碱和木香提取物与适宜的辅料混合,湿法制粒并压片,制备出溶出速度较快的片芯;然后对片芯用包衣锅进行包衣,通过对时滞包衣层(时间控制层),肠溶包衣层(pH敏感层)的制备完成该结肠定位片剂的制备工艺研究。通过体外溶出度以及体内生物验证,对该中药复方制备口服结肠定位给药制剂的可行性进行初步评价,为研发中药复方口服结肠定位给药制剂奠定基础。方法:(1)制剂工艺研究:通过单因素考察实验,优选片芯的最佳辅料和制备工艺;用锅包衣法进行结肠定位包衣片的制备,优选辅料和包衣工艺;用体外溶出方法对Eudragit~(?)与Surelease~(?)两种包衣材料的配比与包衣增重进行优选;(2)体外释放度考察:考察pH值、胃中滞留时间、转速、释放介质等对包衣片释药行为的影响(3)实验动物体内生物验证:制备适于大鼠口服给药的3mm结肠定位包衣片,并研究大鼠口服给药后各时间点药物的胃肠道分布情况,以验证制剂是否达到口服结肠定位释药系统的要求。(4)质量标准研究:制定制剂外观、定性鉴别、含量测定等质量标准;(5)复方盐酸小檗碱结肠定位包衣片释药机理的探讨:通过包衣片吸水溶胀性实验,研究包衣片释药机理。结果:(1)通过工艺筛选,确定最佳制备工艺为:木香提取物、盐酸小檗碱与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀,70%乙醇湿法制粒,干燥后加入0.5%硬脂酸镁为润滑剂,压片制得片芯,片芯硬度4kg,体外释药研究表明,片芯在溶出介质中能迅速溶出,10min内药物溶出大于90%,片芯不会成为阻滞释药的因素;将片芯由内到外分别包上时滞层和pH敏感层(肠溶衣层),体外释放度试验表明,当pH敏感层增重4%,时滞层增重6%时,可控制药物在到达小肠后3h释药,且不受胃排空的影响,达到了结肠定位制剂体外释放的要求。(2)大鼠体内生物验证表明,本制剂可以安全通过大鼠胃、小肠前段及中段,药物主要释放在小肠末端、回盲部及结肠,基本达到了结肠定位制剂体内释药的要求。结论:在片芯基础上,通过调整时滞层、肠溶层包衣厚度,包衣片可基本达到结肠定位释药的预期效果。盐酸小檗碱结肠定位包衣片在体外及体内均具有结肠定位释药的特征,且药物释放只与制剂在肠道中所处的部位有关。
张竹[7]2016年在《结肠靶向纳米载药微球的制备及其体外释药行为研究》文中指出近年来,结肠定位给药系统(oral colon targeting drug delivery system,OCDDS)因具有毒副作用低、药物生物利用度高等特点,受到药物剂型研究者的广泛关注。其中,以天然高分子为载体的OCDDS尤为得到国内外学者的关注与研究。本文选择两种可以被结肠酶特异性降解的水溶性天然高分子材料——魔芋葡甘聚糖(KGM)和海藻酸钠(SA)为载体,双氯芬酸钠(DS)为模型药物,应用高压静电喷雾法制备纳米OCDDS。课题研究了以高压静电喷雾法制备纳米级水溶性高分子微球的可行性,比较系统地研究了纳米OCDDS的制备工艺条件,考察了OCDDS粒径以及交联剂种类与药物体外释放特性的关系,主要结果如下:(1)通过对高压静电喷雾装置的改进、水溶性天然高分子溶剂组成的调整,首次成功地利用高压静电喷雾技术制备出了以魔芋葡甘聚糖和海藻酸钠为载体的载药纳米微球(KGM/SA微球)。(2)高压静电喷雾条件和溶液配方均对载药微球粒径有显着的影响。通过正交实验优化技术获得的优化实验条件为:电压14.8KV,正负极距离1.5cm,进样速度0.4mL/h;载体溶液浓度0.15(w/v%),芯囊比1:2,溶剂中乙醇体积分数27.5(v/v%),挥发温度47℃,溶剂挥发区高度20cm。在此优化条件下,成功制备得到了粒径为249.3±44.6nm的KGM/SA载药微球,且微球形貌良好、粒径分布窄、稳定性高,包封率和载药量分别可以达到93.72±2.65%和31.24±0.89%。(3)体外释药实验结果表明:(1)KGM/SA缓释微球对药物起到了一定的保护作用,表现出良好的结肠靶向和缓控释性能,可以有效减少药物损失和减轻对上消化道的刺激作用,提高药物生物利用度,是一种具有OCDDS典型特征的纳米载药系统;(2)微米、纳米KGM/SA载药微球的药物释放均符合一级动力学模型,但纳米体系的药物释放速率显着高于微米系统,说明粒径的改变只会影响药物释放速率的快慢而不改变释放机理。因此,可以通过只改变粒径大小来满足不同药物的释放速率要求,而克服了通过更换载体控制释药速率带来的不便,为有目的地控制释放速率,满足医学需要奠定了一定的基础。(4)交联剂的种类可以调节和控制药物的释放规律,但不会改变KGM/SA缓、控释特性以及对结肠靶向的性能。为拓展KGM/SA系列OCDDS的开发与研究奠定了基础。
崔启华[8]2009年在《丹皮酚-β-环糊精包合物结肠靶向片的研制》文中指出目的:以提高病灶药物浓度和改善患者顺应性为目的,制备了丹皮酚-β-环糊精包合物结肠定位给药包衣片,并进行体外制剂学特征及新西兰兔口服后的药动学评价。方法:采用饱和水溶液-超声法制备丹皮酚-β-环糊精包合物。在单因素考察影响包合的各种因素的基础上,以药物与载体比例、丹皮酚浓度、超声次数和超声频率作为因素,包合物收率和载药量为指标,选用均匀设计表U13*(134),考察不同的包合条件对包合效果的影响。应用红外光谱(FT-IR)、差示扫描量热法(DSC)和X射线粉末衍射法(X-RD)验证包合物的形成并比较包合前后丹皮酚理化性质的变化。将丹皮酚-β-环糊精包合物与酶降解材料果胶与乙酸钙(可在体交联阻滞药物释放)混合制得片芯,考察不同pH条件、果胶与乙酸钙的用量比、片芯的硬度、干燥时间以及果胶酶加入等因素对药物释放的影响。根据实验结果,对片芯进行了Eudragit S100包衣,并考察了包衣增重、熟化时间、熟化温度、增塑剂种类及用量等因素对包衣片体外释放的影响。新西兰兔为模型动物,以自制的丹皮酚普通片作为参比制剂,比较两种制剂在动物体内的药物动力学特征,评价包衣片的结肠定位效果。结果:(1)以包合物收率和载药量作为指标,应用均匀设计,得到包合物的最佳制备工艺为:采用饱和水溶液-超声法,配制β-环糊精的pH2.5柠檬酸-柠檬酸叁钠饱和溶液,β-环糊精与丹皮酚摩尔比为3∶1、丹皮酚浓度为60 mg·mL-1、超声次数90次,超声频率400 MHZ,超声方式采用每间隔1s,超声1s;得到包合物的载药量为(10.7±0.5)%,包合物收率为(26.9±1.3)%,FT-IR、DSC、X-RD等结果验证了丹皮酚-β-环糊精包合物的形成。(2)与单独使用果胶相比,乙酸钙的加入将2小时药物累计释放百分率从约51%降低至约28%;包衣增重、熟化温度、增塑剂种类及用量等因素都对药物释放有明显的影响,所得包衣片在pH1.2(2h)和pH6.8 (2h)的条件下未见药物释放;在pH 7.8的条件下,包衣膜破裂,片芯中药物在果胶酶的作用下释放加快,总的释药时滞为5-6 h。(3)建立了丹皮酚的兔血药浓度高效液相色谱测定方法。丹皮酚普通片新西兰兔体内的Tmax为(0.9±0.7)h,Cmax为(2554.5±1534.7)ng·mL-1;包衣片释药时滞为(2.3±0.6)h,Tmax为(3.2±0.8)h,Cmax为(488.2±214.7)ng·mL-1,相对生物利用度为60.8%。药物动力学实验结果表明,两者在AUC0-∞、Tmax和Cmax之间具有统计学显着性差异。结论:本文建立了丹皮酚的体内外分析方法,制备了丹皮酚-β-环糊精包合物,利用酶降解材料果胶与乙酸钙的交联制备了一种可以阻滞药物在包衣膜破裂后于小肠末端释放的新型包衣片剂。兔体内药动学实验结果显示,包衣片具有一定的结肠定位释放特征。
朱广强[9]2008年在《魔芋胶作为缓释骨架片载体材料应用的研究》文中认为骨架片是缓释制剂的主要类型之一,它是将药物与一种或多种骨架材料和辅料通过制片工艺而成型的片状固体制剂。具有制备工艺简单,安全性能好,组方比较容易的特点,在缓释制剂开发中占有十分重要的地位。目前常用的缓控释材料根据来源和性质可分为天然与合成材料。与合成材料相比,天然材料具有廉价易得,安全性已被长期使用所证实等优点。魔芋胶是一种从魔芋植物块茎中提取得到的水溶性、非离子型多糖材料,长期以来,被作为辅料用在食品及医药等行业,我国魔芋资源及其产量居世界第一,但其深加工及应用还比较缺乏,因此,如何开发其新的应用途径成为充分利用魔芋资源的关键。本课题通过测定不同粘度规格KGM的休止角、临界相对湿度等物理常数对KGM理化性质行研究,结果发现,所用的叁种粘度规格的KGM的流动性均符合粉末直接压片的要求,溶解性随粘度的增加而降低,溶胀性随黏度的增加而增加,介质的pH值、离子强度对KGM的溶解性、溶胀性、粘度影响均很小。环境湿度超过75 %以后,KGM吸湿量明显增加。通过示差扫描量热分析对材料与其他处方成分的配伍性能进行研究发现,药物与辅料之间无相互作用。建立了紫外分光光度法用于模型药物的溶解度,骨架片的体外释放度及主药含量的测定。分别选择水溶性药物氨茶碱和微溶性药物阿司匹林作为模型药物,采用不同处方组成利用粉末直接压片和湿法制粒压片制得体外释放符合要求的亲水凝胶骨架片;通过体外释放试验考察了骨架片的处方组成,制备工艺,体外释放条件对药物释放的影响。体外释放度测定方法,释放介质pH及其离子强度、搅拌转速,辅助凝胶剂的种类及用量,凝胶剂比例,凝胶剂用量,填充剂种类对水溶性药物和水难溶性药物的体外释放均产生显着性影响;乳糖、MCC均加快药物释放,但影响程度不同;KGM粒度、主药粒度、制备工艺,压片压力对药物释放的影响相同。采用不同的数学模型对骨架片的体外药物释放数据进行拟合,计算AIC值,并依据AIC值最小法筛选出药物释放的最佳拟合模型—Peppas方程;采用重量法对体外释放过程中骨架片的溶胀指数、溶蚀百分数及吸水百分数等参数进行测定,并结合Peppas方程拟合参数探讨骨架片的体外药物释放机理,发现骨架片药物释放机制均为非Fick扩散,即药物扩散和骨架溶蚀协同作用。对骨架片进行加速试验,在温度为40℃、相对湿度为75%的条件下,骨架片6月内稳定性良好。体外释放试验表明,KGM具有较好的缓释特性,与天然高分子材料合用,其缓释效果优于与合成高分子材料合用,可作为缓释骨架片载体材料使用。
严轶东[10]2004年在《布地奈德结肠靶向脉冲控释片的制备及评价》文中认为[目的]制备和评价布地奈德结肠靶向脉冲控释制剂。[方法]首先，以双氯灭痛为模型药物，采用粉末直接压片法制备速释片芯，以喷雾包衣法制备薄膜包衣片。通过体外溶出度测定，考察了片芯崩解剂用量、片芯硬度、包衣液中增塑剂、致孔剂用量、包衣增重、包衣后热处理及片芯载药量对包衣片的释药时滞和释药速率的影响。通过正交实验设计，根据延时释放时间优选最佳处方及制备工艺。其次，采用优化的处方及工艺制备布地奈德结肠靶向脉冲控释片，并评价该制剂的体外释放度和稳定性。[结果]体外试验表明：包衣液中致孔剂用量、包衣增重量对释药时滞的影响最为明显，致孔剂用量的减少、包衣增重量的增加能显着提高脉冲片的释药时滞；当致孔剂用量为30％、增塑剂为15％、崩解剂为10％、包衣增重量6—8％、包衣后40℃条件下热处理2小时，能使该片剂的释药时滞控制在5—7小时，达到结肠脉冲释药效果。依据以上工艺制备的布地奈德结肠靶向脉冲控释片符合《中国药典》2000年版二部附录ⅠA所规定的片剂质量标准；该制剂对光、热、湿均不稳定。[结论]该制备工艺可行，结肠靶向脉冲释药效果明显，质量控制方法准确可靠。
参考文献：
[1]. 结肠定位释药双氯芬酸钠包衣片的研究[D]. 邹梅娟. 沈阳药科大学. 2001
[2]. 结肠定位释药双氯芬酸钠包衣片体内外相关性[J]. 邹梅娟, 程刚, 崔福德, 刘国良, 郝秀华. 沈阳药科大学学报. 2002
[3]. 结肠定位释药双氯芬酸钠包衣片的制备和体外释放[J]. 程刚, 邹梅娟, 肖云彩, 崔福德, 冯金华. 中国药学杂志. 2003
[4]. 酶触型复方盐酸小檗碱结肠定位骨架包衣片制备及其质量标准研究[D]. 肖尧. 北京中医药大学. 2009
[5]. 氢化可的松菌群触发型结肠靶向制剂的研究[D]. 欧阳净. 重庆医科大学. 2007
[6]. 时滞与pH敏感结合型结肠靶向制剂[D]. 马劲. 北京中医药大学. 2009
[7]. 结肠靶向纳米载药微球的制备及其体外释药行为研究[D]. 张竹. 重庆大学. 2016
[8]. 丹皮酚-β-环糊精包合物结肠靶向片的研制[D]. 崔启华. 苏州大学. 2009
[9]. 魔芋胶作为缓释骨架片载体材料应用的研究[D]. 朱广强. 河南大学. 2008
[10]. 布地奈德结肠靶向脉冲控释片的制备及评价[D]. 严轶东. 延边大学. 2004