（上海市中医药大学附属中医医院 上海 200071）
【摘 要】冠心病的发病率和死亡率均较高，严重影响及危害人类身体健康，即使冠脉再通术后仍存在5%的再狭窄率，因此血管新生已成为冠心病心肌缺血等疾病治疗的研究热点。本文从冠心病促血管新生的机制着手,进行研究进展的综述,并对促进血管新生在冠心病治疗的应用前景进行分析。
【关键词】冠心病；血管新生机制；研究进展
【中图分类号】R541.4 【文献标识码】B 【文章编号】1003-5028（2015）6-0589-01
冠心病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病。即使冠脉再通术后仍存在5%的再狭窄率[1]。因此促进心肌缺血区域的侧支循环形成和血管新生成为了治疗冠心病的另一个新靶点。促进血管新生的机制是多种细胞与生长因子及信号通路等共同作用的结果。现主要就冠心病促血管新生的机制做出综述。
1 细胞生长因子与血管新生
1.1 HIF-1促血管新生的机制
在急性心肌缺血的心肌细胞核和血管内皮细胞核中可检测到HIF-1。目前在冠心病领域应用HIF-1干预主要体现在两方面：1.促心肌梗死后的血管新生。Shyu KG等用HIF/VP-16裸基因混合物治疗急性心肌梗死的小鼠，结果心肌组织血供增加，梗死面积缩小，死亡率降低[2]。2.预防支架内血管新生增加冠脉再通后再狭窄的危险。有研究显示使用HIF-1制剂涂在支架上，显示出良好的抗血管新生效果，有效地预防了冠脉再通后再狭窄的概率。
1.2 血管内皮生长因子(VEGF) 及其受体
VEGF是最重要的与血管新生有关的靶基因之一,也是目前已知最强大的有丝分裂原，低氧是公认的VGFE主要刺激因素。目前一些临床前期研究证实在缺血的心肌梗死区给予外源性VEGF, 可增加梗死区域内VEGF的浓度, 有明显促进血管再生的作用, 从而改善侧支循环血流和内皮细胞功能［3］。但最近有研究提示VEGF和其它促血管新生因子能促进动脉粥样硬化，它们通过促进内损性血管发生使冠脉斑块变得不稳定，因此引出了对VEGF生物效应双面性的争论。
1.3促血管生成素(Ang)及其受体（Tie-2）
Ang及其受体与内皮细胞功能维护、血管动脉粥样硬化病变等都密切相关。Ang-1能与Tie-2受体特异性结合,从而形成完整的血管壁,促进血管成熟与稳定。Ang-2则是Ang-1/Tie-2 信号通路的拮抗剂,促进血管结构松解,从而形成新的血管。有文献指出Ang-1/Ang-2的平衡与动脉粥样硬化斑块的发展密切相关，当动脉粥样硬化斑块部位Ang-2增加时, 通过激活基质金属蛋白酶加强基质降解,可生成大量不成熟的血管,使粥样病变向易损斑块发展[4]。
1.5碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)
bFGF在心肌缺血区能产生和释放bFGF刺激血管内皮细胞快速分裂、增殖,形成新血管。bFGF在治疗冠心病的机制上有研究进展主要涉及以下几个方面[5]:⑴bFGF可诱导心肌缺血区血管新生,增加侧支循环,改善血供,且呈现对缺血心肌的靶向作用。⑵bFGF可保护心肌细胞,改善心功能,其作用与血管形成无关。⑶在心肌梗死时，除了坏死的心肌细胞，bFGF具有对抗尚存在的心肌细胞凋亡的作用。
1.6血小板衍生生长因子( PDGF-BB)
PDGF-BB与其受体PDGFR-β结合后，促进平滑肌细胞增生、迁移，促进新生血管形成，在冠心病的损伤修复过程中发挥重要作用。Hsieh等[6]对大鼠心肌梗死模型研究显示，在梗死心肌局部输注PDGF-BB，用药后左室舒张末期内径及收缩末期内径均明显下降，心室收缩功能明显改善，因此认为心肌局部输注控释的PDGF-BB对心肌具有保护作用，可以防止梗死后心衰的发生。
2 与血管新生有关的信号通路
在血管形成的过程中,多种配体/受体信号通路相互影响促血管发生生成,其中研究较多的有Noteh信号通路、Ephrin/Eph和Slit/Robo。 每个信号通路在血管形成中都有不同的、独特的作用。
2.1 Notch信号通路
研究显示Notch信号在血管生成调控过程中伴随有VEGF通路的参与，VEGF信号及缺氧可诱导Dll4的表达。反之,Dll4表达促使VEGF受体VEGF R2表达上调,在Dll4杂合子视网膜内皮转录物检测到有VEGF R2大量分布,同时,VEGF信号拮抗剂VEGF R1受体的水平降低。Notch信号与其他传导通路,如TGF-B、Wnt等也存在相互联系,并共同影响着细胞的增殖、凋亡、迁移及血管系统形态发生[7]。
2.2 Ephrin/Eph信号通路
当酪氨酸激酶受体Eph及其配体Ephrin通路激活后，能参与内皮细胞的增殖、迁移、存活、组装等过程。Mansson-Broberg等[8]通过结扎大鼠心脏的左前降支制作心肌梗死模型，再注射EphrinB2-Fc，发现心肌梗死区内皮细胞增殖，血管新生增强。他们将大鼠的胸主动脉取出，加入EphrinB2-Fc进行培养，发现EphrinB2可促进主动脉上微血管的新生。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆说明在缺血缺氧条件下，该通路的活化可以促进血管的新生。
2.3 Slit/Robo信号通路
Slit／Robo信号通路的功能类似于神经元轴突生长锥的作用，引导血管分支的形成。MacMullin和Jacobs[9]研究首次报道slit和Robo2同时表达于果蝇的心肌细胞上。Huminiecki等[10]首先证明Roho4在血管生成中内皮细胞上的特殊表达,被证实与血管生成独立相关。
3 小结及展望
促血管新生机制相当复杂，多种促血管生成因子及信号通路形成一个网状结构，它们相互影响，相互作用，在特殊的条件下共同完成促血管生成的过程。虽已有大量的动物及人类研究实验证实，冠心病治疗性血管新生能使缺血的心肌得以明显的改善，但仍有一些问题有待解决，如生长因子的选择及靶向作用，对机体的不利作用如诱发肿瘤、加重糖尿病视网膜病变、加重动脉粥样硬化及加重支架后血管再狭窄等。而中医中药对于冠心病血管新生的机制则更为复杂，能否起到动员体内多种促血管生成因子相互协调作用，在缺血病灶促血管新生的同时不产生其他副作用如诱发肿瘤、加重动脉粥样硬化等，成为中医药双向调节独特的优势，或能成为冠心病患者的心脏“药物搭桥”提供另一个崭新的前景。
参考文献：
[1]Dehmer GJ, Smith KJ.Drug eluting coronary artery stent[J].Am Fam Physician,2009,80(11):1245-1251.
[2]Syu KG, Wang MT, Wang BW, et al. 2002. Intramyocardial injection of naked DNA encoding HIF-lalpha/VP16 hybrid to enhance angiogenesis in an acute myocardial infarct in model in the rat. Cardiovase Res, 2002, 54(3): 576~583.
[3]Henry T D, Annex B H, McKendall G R, et al. The Viva t rial :Vascular endothelial growth factor in Ischemia for Vascular Angiogenesis.Circulation, 2003, 107( 10) : 1359~ 1365
[4]Post S, Peeters W, Busser E, et al. Balance between angiopoietin-1 and angiopoietin-2 is in favor of angiopoietin-2 in atherosclerotic plaques with high microvesse 1 density[J].J Vasc Res, 2008, 45(3) :244-250.
[5]IWAI-KANAI E,HASEGAWA K,FUJITA M,et al.Basic fibroblast growth factor protects cardiac myocytes from iNOS-mediated apoptosis[J].J Cell Physiol,2002,190: 54-62.
[6]Hsieh PC, MacGillivray C, Gannon J, et al. Local controlled intramyocardial delivery of platelet-derived growth factor improves postinfarction ventricular function without pulmonary toxicity[J].Circulation, 2006，114(7):637-644.
[7]Bray SJ.Notch signalling:A simple pathway becomes complex[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2006,7(9):678-689.
[8]Mansson-Broberg A，Siddiqui AJ，Genander M，et al．Modulation of ephrinB2 leads to increased angiogenesis in ischemic myocardium and endothelial cell proliferation［J］．Biochem Biophys Res Commun，2008，373( 3) : 355-359．
[9]MacMullin A,Jacobs JR.Slit coordinates cardiac morphogenesis in Drosophila.Deve Biol,2006,293:154-164.
[10]Huminiecki L,Gorn M,Suchting S,et al.Magic roundabout is a new member of the roundabout receptor family that is endothelial specific and expressed at sites of active angiogenesis.Genomies,2002,79:547-542.
基金项目：
1、中国博士后科学基金面上项目，项目编号：2014M550131、3、上海市自然科学基金项目，项目编号：13ZR1439900。
论文作者:刘征,董耀荣,冯其茂
论文发表刊物:《河南中医》2015年6月供稿
论文发表时间:2015/10/19
标签：血管论文; 心肌论文; 新生论文; 冠心病论文; 细胞论文; 受体论文; 信号论文; 《河南中医》2015年6月供稿论文;