【摘要】 目的：探讨国产与进口阿莫西林克拉维酸钾片质量差异，分析国产阿莫西林克拉维酸钾片质量评价方法，并总结出存在的缺陷与改进方案。方法：随机抽检全国企业共214批次样品进行法定检验方法与探索性检验，测定国内外阿莫西林克拉维酸钾片的水分含量，纯度，杂质含量、重量差异以及溶出度等[1]，分析国内外制剂水平差异以及不同检验方法的检查效果，总结出国内现行检验方法的不足与改进措施。结果：抽检的214批样品，其中合格213批，存在1批不合格，合格率为99.53%，基本符合标准。同时，存在不同企业间溶出度与含量差异显著（P<0.05），部分企业重量差异与水分含量均未得到有效控制。结论：绝大部分经批准药物符合国家现行标准。国内外制剂存在较大差异，国外制剂对于杂质的把控更加严格，工艺更加成熟。现行标准尚有不足之处，可通过改进杂质计算方法、加快测定速率以及新建近红外测定模型来改进。
【关键词】 国产；阿莫西林克拉维酸钾片；质量评价；药典；探索性
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）29-0378-02
目前，抗生素研发更新加快，在临床上的运用越来越广泛，而阿莫西林克拉维酸钾片具有抑制细菌生长的良好疗效，已被国家纳为基本使用药物。阿莫西林克拉维酸钾片是一种复方制剂，它是由具有广谱杀菌效能的阿莫西林与能抑制耐药菌生长的克拉维酸加组合而成，克拉维酸（clavulanic acid）是分离至链霉菌发酵液，是第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂[2]。国家对于该制剂的质量控制尤为重视，针对复合制剂杂质的复杂性以及对与质量标准相关检查项目的控制，本文运用多种检测手段对药品质量进行研究，现报道如下。
1.样品与仪器
1.1 试剂
色谱纯甲醇、乙腈，两次蒸馏水，分析纯磷酸二氢钠、磷酸二氢钾。
1.2 实验品
选择国家抽检用于评价国产阿莫西林克拉维酸钾片质量标准的制剂以及由山德士奥地利公司生产的进口阿莫西林克拉维酸钾片。
1.3 对照品
选择由CFDA检验所提供的纯度为94.90%的克拉维酸与纯度为86.90%的阿莫西林。
1.4 仪器
METTLER TOLEDO 电子天平与卡氏水分测定仪，瑞士SOTAX 全自动溶出仪，德国BRUKER OPU5.5软件,超高效液相色谱仪（Ultra Performance Liquid ChromatographyUPLC），液相色谱联用质谱（AGILENT-MSD,LC-MS），1.2mm 探头MATRIX 近红外光谱仪。
2.实验方法
2.1 法定检验方法
根据国家药品标准与2015年新出版的中国药典以及国家相关标准分别对国内外阿莫西林克拉维酸钾片实验品与药检所提供的对照品进行法律上规定的检查[3]。
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2.2 探索性检验方法
在依据2015年出版中国药典的基础上，结合美国药典与欧洲药典，参考最新的有关克拉维酸与阿莫西林的文献报道，探索性检验国内外阿莫西林克拉维酸钾片质量评价，同时将其检验效果与法定检查相比较，提出当前我国法定检验可能的改进方案。
3.统计学方法
所得到的数据采用SPSS 19.0软件进行统计，采用方差对计数资料进行比较分析，计量资料以百分数表示，统计结果以P<0.05为差异具有统计学意义。
4.法定检验结果
根据国家药品标准与2015年新出版的中国药典以及国家相关标准检验214批样品，分别检测每批样品水分含量，纯度，杂质含量、重量差异以及溶出度等。经统计，在所检样品中有不合格批次1例，即是说检验合格率为99.53%。对于重量差异：运用相对标准偏差比较，不同企业相应片剂的重量差异波动在一定范围内，得到了有效控制，同时存在部分企业相对标准偏差较分散，偶有过大或过小出现，这表明各厂家之间的工艺开发水平差异明显，需不断优化保障工艺的稳定性。对于水分：分散片中水分能够得到有效控制，普通片中阿莫西林含量越多水分就越多，这提醒厂家应该严格把控普通片特别是大规格普通片水分含量。对于溶出度：经统计，阿莫西林在分散片与普通片溶出度平均值分别为99.64%与99.34%，同时克拉维酸的其中的溶出度平均值分别为99.75%与99.95%。运用方差比较，同一企业差异不明显（P>0.05），不同企业间差异显著（P<0.05）。对于含量测定：不管是同一企业的不同批次还是不同企业，片剂内的含量均存在较大差异（P<0.05），这提醒各企业需加强药物质量稳定性的控制。
5.探索性检验结果
探索性方法包括明确杂质归属、新建杂质计算法、高速测定以及建立近红外模型等。运用探索性方法与2015年中国药典进行杂质测定，均发现与克拉维酸相关的杂质都出现在克拉维酸峰之前，而与阿莫西林有关的杂质都出现在它之后。不同的是，探索性方法能检测出更多的杂质，使一些不易出峰的杂质得以体现，在总杂与最大单杂上均体现出显著差异。进口制剂在单杂与总杂上均低于国产制剂，这表明国内生产工艺还有待提高。
6.讨论
6.1 本文针对国内外阿莫西林克拉维酸钾片剂进行每批样品水分含量，纯度，杂质含量、重量差异以及溶出度等的检测，国内制剂无论单杂还是总杂均低于国内制剂，差异明显（P<0.05）,具有统计学意义。国内制剂存在不同企业间溶出度和含量差异较大与同一企业重量差异和水分含量均未得到有效控制等问题，这表明国内部分企业需改进生产工艺，严格要求，积极探索。
6.2 本文运用法定检验与探索性检验发现，探索性检验可确定杂质归属，更清晰地将杂质分离开。依据探索性检验数据，国内片剂的不合格率稍有增加，这同时给各生产厂家提出了更高的要求。
综上所诉，抽检样品合格率为99.53%，这表明绝大部分经批准药物符合国家现行标准。国内外制剂存在较大差异，国外制剂对于杂质的把控更加严格，工艺更加成熟。现行标准尚有不足之处，可通过改进杂质计算方法、加快测定速率以及新建近红外测定模型来弥补。提示国家需规范监管标准的同时要求生产厂家严格保障药品质量。
【参考文献】
[1]李庄,刘春平,高永坚等.国产与原研阿莫西林/克拉维酸钾片溶出度考察[J].中国药师,2014,17(3):420-423.
[2]关旭久,张旭,洪晓菲等.阿莫西林克拉维酸钾分散片含量测定方法的探讨[J].中国处方药,2015,(1):16-17.
[3]蔡玲玲,邹丹.国产阿莫西林克拉维酸钾片的质量评估[J].中国现代药物应用,2015,(16):272-273.
论文作者:黄国豪
论文发表刊物:《医药前沿》2016年10月第29期
论文发表时间:2016/10/31
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