孙正达[1]2003年在《吡咯列酮对单肾切除糖尿病大鼠的肾脏保护作用及其机制的研究》文中研究说明第一部分 观察不同剂量的吡咯列酮对单肾切除糖尿病大鼠的不同作用 背景 噻唑烷二酮类药物(Thiazolidinediones，TZDs)是一种新型的胰岛素增敏剂，目前临床上主要被用作口服降糖药物。已经用于临床的噻唑烷二酮类药物包括曲格列酮、吡咯列酮和罗格列酮等。近来一些动物实验和临床研究显示，TZDs在不同的疾病状态下具有一定的肾脏保护作用，诸如糖尿病、高血压、肾大部切除大鼠模型和系膜增生型肾小球肾炎大鼠模型等。但目前关于TZDs对糖尿病状态下肾脏病变的作用尚缺乏系统的观察和探讨。本研究拟首先系统观察不同剂量盐酸吡咯列酮(pioglitazone hydrochloride)对单肾切除的糖尿病大鼠模型慢性肾脏损害的作用。 方法 采用单肾切除的小剂量链脲佐菌素(STZ)诱导性糖尿病大鼠模型(右侧肾脏切除后2周，静脉注射35mg／Kg STZ)。将大鼠随机分为5组，每组6只：单肾切除的对照组(CTR)、糖尿病非治疗组(DM)、3mg／Kg·d吡咯列酮治疗组(DM-LP)、9mg／Kg·d吡咯列酮治疗组(DM-MP)和20mg／Kg·d吡咯列酮治疗组(DM-HP)。药物灌胃10周，收集24h尿标本，测定血糖和SBP后处死大鼠，并留取血标本和肾脏组织。检测指标包括：血清胰岛素水平和血糖、血清甘油叁酯(TG)和总胆固醇(CHO)、内生肌酐清除率(Ccr)、动脉收缩压(SBP)、24h尿蛋白定量和相对肾重(左肾重／体重，LK／BW)，并应用PAS染色检测肾小球细胞外基质(ECM)的沉积情况。 结果 与CTR组相比，4组糖尿病大鼠的血清胰岛素水平均明显降低，DM组表现出明显的高血糖、高TG血症和高TCHO血症，SBP、24小时尿蛋白量、肾小球ECM沉积和相对肾重均明显升高。3 mg／kg·d吡咯列酮在不影响血糖、血脂和血压的情况下，能够明显减轻蛋白尿和肾小球ECM沉积，降低相对肾重；9 mg／kg·d吡咯列酮能够明显改善血糖和高TG血症，但不影响SBP和高TCHO血症，其减轻蛋白尿和肾小球ECM沉积，以及降低相对肾重的作用与3 mg／kg·d相比无 复旦大学华山医院博士学位论文 显着差异；20 mg／kg·d毗咯列酮除了能够以与 9 mg／kg·d剂量相似的程度改善高 血糖和高 TG血症外，还能够明显降低大鼠 SBP此外，与 3和 9 mg／kg·d的剂 量相比，其减轻蛋白尿、肾小球ECM沉积和肾脏肥大的作用有进一步的增强。 结论 不同剂量毗咯列酮对单肾切除糖尿病大鼠的作用有所不同：3m叭g·d g比咯列 酮对糖尿病状态下的肾脏病变存在着不依赖于改善代谢的有利作用；gmg／kg·d 毗咯列酮虽然能够在一定程度上改善代谢，但其延缓肾脏病变的作用并强于 3mg／kg·d的剂量；20lug／kg＊毗咯列酮在改善代谢的同时，还具有明显降低血压 的作用，与 3和 gmg／kg＊的剂量相比，其延缓肾脏病变进展的作用进一步增强。 第 二 部 分 探讨小剂量毗咯列酮非代谢性肾脏保护作用的可能机制 背景 在第一部分的研究中，我们的结果显示，对于单肾切除的糖尿病大鼠， 3mg／kg·d毗咯列酮在不影响代谢和血压的情况下，就已经存在着肾脏保护作用。 目前对于TZDS的这种非代谢作用的机制尚存在不少争议，有待进一步研究。 当前的主要观点认为TZDS通过激活其特异性受体过氧化物酶体增殖物激活剂 受体印PAR）T的转录活性来发挥作用，也有学者认为TZDS的作用是通过一些 非 PPAR的信号途径介导的，如 PKC丕RK－API信号途径等。在这一部分的研 究中，我们拟研究和探讨毗咯列酮非代谢性肾脏保护作用的机制。 方法 单肾切除糖尿病大鼠模型的建立方法同第一部分。将大鼠随机分为以下4 组，每组 6 ．q：单肾切除的对照组（CTR＊ 3mg／kg／d毗咯列酮治疗的对照组 （CTR工PX 糖尿病非治疗组（DM＼ 3mg／kg／d毗咯列酮治疗的糖尿病组 （DM－LP人给药 10周后，检测大鼠的血清胰岛素水平、血糖、血清 TG和 TCHO， 以及 SBP、24h尿蛋白定量和 LmW；分别采用 Northern Blot和 RTPCR检测 肾皮质中 TGF－of、TIMP－1、ode、cjun和 PPAR下游特异靶基因脂肪细胞一月 肪酸结合蛋白（AFABP）的mRNA水平；并采用 Western BI。t检测肾皮质中 PAI－l、 PPAR和磷酸化的细胞外信号调节激酶中ERK）的蛋白表达量，以及蛋白激酶 C（P＊C）一月从胞浆向胞膜的转位：同时还应用凝胶滞后实验（＊＊sA）检测肾 皮质组织核蛋白提取物中P蚀与过氧化物酶体增殖物反应元件OPRE）的结 合活性，用以反映PPAR的转录活性。 2
孙正达, 马骥, 顾勇, 林善锬[2]2003年在《不同剂量吡咯列酮对单肾切除糖尿病大鼠作用的实验研究》文中提出目的 观察不同剂量盐酸吡咯列酮对单肾切除糖尿病大鼠模型慢性肾脏损害的作用。方法 采用单肾切除的小剂量链脲佐菌素诱导性糖尿病大鼠 ,随机均分为单肾切除对照 (CTR)组、糖尿病非治疗 (DM )组、3mg·kg-1·d-1吡咯列酮 (DM LP)治疗组、9mg·kg-1·d-1吡咯列酮治疗组和 2 0mg·kg-1·d-1吡咯列酮治疗组共 5组。药物灌胃 10周 ,收集2 4h尿液标本 ,测定血糖和动脉收缩压后处死大鼠 ,并留取血标本和肾脏组织。结果 与CTR组相比 ,另 4组糖尿病大鼠的血清胰岛素水平均明显降低 ,DM组表现出明显的高糖和高脂血症 ,动脉收缩压、2 4h尿蛋白量、肾小球细胞外基质(ECM)沉积和相对肾重均明显升高。 3mg·kg-1·d-1吡咯列酮在不影响血糖、血脂和血压的情况下 ,能明显减轻蛋白尿和肾小球ECM沉积 ,降低相对肾重 ;9mg·kg-1·d-1吡咯列酮能明显改善血糖和高叁酰甘油血症 ,但不影响动脉收缩压和高胆固醇血症 ,其减轻蛋白尿和肾小球ECM沉积以及降低相对肾重的作用与 3mg·kg-1·d-1剂量治疗组的差异无显着性 ;2 0mg·kg-1·d-1吡咯列酮除有与 9mg·kg-1·d-1剂量相似程度改善高血糖和高叁酰甘油血症的作用外 ,还能明显降低大鼠动脉收缩压 ;其减轻蛋白尿、肾小球ECM沉积和肾脏肥大的作用较 3和 9mg·kg-1·d-1剂量进一
参考文献：
[1]. 吡咯列酮对单肾切除糖尿病大鼠的肾脏保护作用及其机制的研究[D]. 孙正达. 复旦大学. 2003
[2]. 不同剂量吡咯列酮对单肾切除糖尿病大鼠作用的实验研究[J]. 孙正达, 马骥, 顾勇, 林善锬. 上海医学. 2003
标签：内分泌腺及全身性疾病论文; 糖尿病论文; 吡咯论文; 肾脏论文; 健康论文;