李怡[1]2004年在《糖肾胶囊对高果糖餐大鼠模型胰岛素抵抗的影响及其部分作用机制探讨》文中研究指明80年代末以来的研究，证实了胰岛素的抵抗是糖尿病发病的一个重要环节，也就是在相当一部分糖尿病患者(70％-80％)，存在着不同程度的胰岛素抵抗。中医药在胰岛素抵抗方面的研究近年来也受到了普遍关注，特别是糖尿病学术界的中医和中西医结合专家在临床和实验研究领域广泛和深入的探索了中药复方对胰岛素抵抗的改善作用，取得了可喜的成果。但是在研究方法上由于种种客观原因尚存在着一定的缺陷和不足，需要进一步完善和改进。目前，中医界对胰岛素抵抗的病因病机的认识，还没有统一，大家都在努力探讨， 通过与医科院实验动物所合作，我们成功地在国内开发了高果糖餐大鼠模型(FFR)。并用正常血糖高胰岛素钳夹(GC)技术对这一模型进行评价，得到了与国外相近的数据资料。 在姜良铎教授数十年临床经验的基础上，并根据近年来的研究和探索，我们尝试性的提出了胰岛素抵抗的发病机制，可能是气虚血瘀，热结湿聚。应用GC技术初步验证了对胰岛素抵抗的中医病机认识。 我们还率先用和FFR模型探讨了糖肾胶囊对胰岛素抵抗的改善作用及其部分作用机制，在方法学上得到了国内外相关领域专家的认可。 实验分为五个部分： 1、建立高血压伴胰岛素抵抗动物模型并观察其特点。方法：用6周龄的雄性SD大鼠。将大鼠分为2组，正常组对照组(n=35)以碳水化合物60％、脂肪11％、蛋白质29％的普通标准饲料喂养；高果糖餐组(n=35)则改以果糖66％、脂肪12％、蛋白质22％的高果糖饲料喂养。用尾部测量法测定收缩期血压(SBP)：用正常血糖高胰岛素钳夹技术评价胰岛素敏感性。结果：4周后两组体重、血压、胰岛素敏感性指数差异均有显着性；8周后，除以上差异外，高果糖餐组TG较正常对照组有显着升高，FFA、FINS也有TG一样的趋势，但差异无显着性，而糖耐量试验、每天平均饲料摄入量两组间无显着差异。结论：高果糖餐喂养的SD大鼠，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。 2、清醒状态下正常血糖胰岛素钳技术的建立与应用研究 所谓GC技术就是评价胰岛素敏感性(胰岛素抵抗)的一种方法。是用胰岛素抵抗大鼠模型，在盐酸戊巴比妥钠或水合氯醛经腹腔麻醉下，向为测定血糖和采血用的右颈动脉和为注入药液的左颈静脉插入导管(PE-50)。第2天在清醒状态下，将大鼠放入特制固定笼中，先测定空腹血糖后，再分别以25mU／kg的初始浓度注入，以抑制肝糖原分解，使血糖和胰岛素的浓度达到相对的平衡；然后用输液泵以4mU／kg／min的维持浓度持续150分钟静脉注入胰岛素，同时以12.5％的葡萄糖液持续静脉注入，以了解在胰岛素作用下，周围组织(特别是骨骼肌)对葡萄糖的利用情况。在GC技术的实施中，血糖值每7分钟测定1次，为使血糖维持在空腹的血糖水平，适当调节葡萄糖注入量。待血糖值稳定后，将GC技术最后的35分钟内的葡萄糖注入速度的平均值作为胰岛素敏感性指标—M值。M值就是评价胰岛素抵抗的标准。 3、从骨骼肌纤维组成变化探讨中药复方糖肾胶囊对胰岛素抵抗伴高血压模型大鼠(FFR)的胰岛素抵抗改善的作用机制。方法：用6周龄的雄性SD大鼠，以标准餐和高果糖餐喂养将其分为对照组和实验组，实验组又分为实验对照组和中药治疗组；用ATP酶染色法对各组骨骼糖肾胶囊对高果搪餐大鼠模型胰岛素抵抗的影响及其部分作用机制探讨肌(比目鱼肌)纤维组成成分进行分析.结果:糖肾胶囊对1型和2型骨骼肌纤维成分有显着的影响，且两种纤维组成成分与胰岛素敏感性指标M值呈显着的相关关系.结论:糖肾胶囊对胰岛素抵抗改善的作用机制可能与骨骼肌纤维组成成分的变化有关.4、观察中药糖肾胶囊对胰岛素抵抗伴高血压模型大鼠糖脂代谢的影响。我们的研究提示各组钳夹前后BS无显着差异，FFA文迪雅组与高果糖组比较有非常显着差异，而中药组和正常对照组与高果糖餐组间比较有下降趋势，但无显着差异、FINS与高果糖餐组比较其他叁组有明显下降趋势但无统计学差异;甘油叁脂(TG)文迪雅组与高果糖餐组比较有非常显着的差异，中药组则无;胆固醇(TC)和高密度脂蛋白(HDL)各组间无显着差异.瘦素(1 ePtin)水平FFR组与对照组比较，呈现有意的高值且呈显着的负相关，提示FFR的脂代谢异常改变可能是引起胰岛素抵抗的一部分机制，糖肾胶囊可能是通过影响游离脂肪酸和瘦素的水平改善IR的.5、探讨糖肾胶囊对FFR模型骨骼肌及脂肪组织GLUT4、PPAR一Y mRNA表达的影响。我们用R卜PCR和荧光定量PCR技术探讨糖肾胶囊对GLUT4、PPAR一Y mRNA表达的影响.结果显示糖肾胶囊能减少骨骼肌和增加脂肪组织的GLUT4mRNA表达，提示糖肾胶囊可能是通过改变骨骼肌和脂肪组织GLuT4mRNA表达改善IR的，至于其作用于胰岛素受体后信号传递中的哪个环节，有待今后继续探讨。同时糖肾胶囊未提示翻旨肪组织和骨骼肌即AR一Y mRNA表达有显着的影响。 中医在这一领域有着非常巨大的潜力，GC技术是目前评价胰岛素抵抗的“金标准”，用GC技术高果糖餐胰岛素抵抗大鼠模型和定量PCR方法探讨中医药对胰岛素抵抗改善作用和深入机制的探讨，有可能为将来2型糖尿病、高血压病、高脂血症、动脉硬化等的中
张前进[2]2007年在《糖肾胶囊对肥胖伴胰岛素抵抗大鼠模型的影响》文中指出研究背景大量研究证实胰岛素的抵抗(IR)是糖尿病发病的一个重要环节，IR的研究已成为当今医学研究的课题的热点，IR的评价方法有正常血糖胰岛素钳夹技术(GC)、稳态模型、FPG与FINS乘积的倒数等，其中正常血糖胰岛素钳夹技术是国际公认的金标准。目前IR的动物模型有遗传自发性、饮食诱导、药物诱导、饮食与小剂量药物结合诱导及手术造模等方法。而通过饮食或饮食与小剂量药物结合诱导的模型与人类胰岛素抵抗自然病程比较接近，且使用经济，有相对的稳定性，是当前国内研究胰岛素抵抗较为理想的动物模型。我们成功地建立了高果糖餐大鼠模型(FFR)。并用正常血糖高胰岛素钳夹技术对这一模型进行了评价，同时用FFR模型探讨了糖肾胶囊(TSJN)对胰岛素抵抗的改善作用及其部分作用机制。由于高果糖餐大鼠是非肥胖大鼠，本研究旨在建立肥胖的高脂餐大鼠模型，并观察TSJN对该模型胰岛素抵抗改善及血脂的影响。目的建立高脂饲料诱导的胰岛素抵抗伴肥胖大鼠模型；观察中药糖肾胶囊对胰岛素抵抗伴肥胖大鼠模型IR及血脂的影响。方法取6周龄的雄性SD大鼠分为2组，正常对照组以碳水化合物60％、脂肪11％、蛋白质29％的普通标准饲料喂养；模型组以78.8％基础饲料、1％胆固醇、10％蛋黄粉、10％猪油、0.2％胆盐的高脂饲料喂养，8周造模成功后，模型组再分为3组，即模型组、糖肾胶囊组、文迪雅组。模型组仍以78.8％基础饲料、1％胆固醇、10％蛋黄粉、10％猪油、0.2％胆盐的高脂饲料喂养，糖肾胶囊组除以高脂饲料喂养外，按60mg／kg／d喂饲糖肾胶囊，AVANDIA组除以高脂饲料喂养外，按2mg／kg／d喂饲文迪雅，药物均以生理盐水溶解，正常对照组、模型对照组投喂等体积的生理盐水，持续喂养四周后，行钳夹试验。观察指标：脂肪湿重、M值、体重、血压、TG、TC、LDL-C、HDL-C。结果高脂餐喂养的SD大鼠，内脏脂肪湿重升高明显、M值明显降低、体重增加，具有典型的肥胖伴胰岛素抵抗的特点。糖肾胶囊组可显着升高高脂餐喂养的SD大鼠M值，对高脂餐喂养的SD大鼠脂肪湿重及TC有降低趋势，提示糖肾胶囊能明显地改善高脂餐喂养的SD大鼠胰岛素抵抗及改善血脂代谢。
刘震[3]2005年在《糖肾胶囊对高果糖餐大鼠胰岛素抵抗及脂代谢的影响》文中研究指明本论文共分为两部分:文献综述与实验研究。文献综述部分“胰岛素抵抗(IR)及代谢综合征的中医药研究进展”从中医对胰岛素抵抗及代谢综合征的病机研究、临床研究和实验研究叁个方面,比较系统的回顾了近十余年中医在胰岛素抵抗和代谢综合征方面的研究进展情况,并对目前研究中所存在的问题和不足及今后的发展方向和前景做了简要的评述。“胰岛素抵抗及代谢综合征的研究进展”比较系统地总结了近年来国际上对胰岛素抵抗的流行病学、病因学与发生机理、检测方法、诊断标准、IR 与多种疾病的关系和治疗方法等多方面的研究概况。实验研究部分采用正常血糖高胰岛素钳夹技术(GC)对高果糖餐大鼠模型(FFR)服用中药糖肾胶囊前后的胰岛素抵抗进行评价。并通过测定血浆瘦素、总胆固醇、甘油叁脂、高密度脂蛋白胆固醇、游离脂肪酸等指标,观察糖肾胶囊对高果糖餐大鼠模型脂代谢的影响。初步证实糖肾胶囊可以改善胰岛素抵抗,降低血浆瘦素水平和游离脂肪酸水平,并使甘油叁脂呈下降趋势。提示糖肾胶囊可能是通过降低游离脂肪酸和瘦素的水平改善胰岛素抵抗的。有关这一机制的深入探讨,有可能为将来中医药对 IR 的预防和干预治疗提供有益的思路和方法。
闫文浩[4]2004年在《糖肾胶囊对胰岛素抵抗大鼠模型的影响及部分作用机制的探讨》文中指出目前广泛的研究表明，胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)是导致多种疾病的共同病理基础，不断的研究发现冠心病、高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖、脑卒中等都存在着不同程度的胰岛素抵抗。但迄今为止，IR产生的机理仍未完全阐明，一般认为系遗传因素与环境因素共同作用的结果，按其产生环节可人为的分为受体前抵抗、受体水平抵抗和受体后抵抗叁类。中医药对疾病的治疗作用往往是多因素多靶点的综合体现，有其整体的优势和特点，目前的研究也表明，许多方药对IR有不同程度的改善，但大多数研究仅限于对改善IR的观察，在机制方面的探讨未能深入和广泛开展，尤其是对IR的细胞和分子生物学机制涉足甚少。我们选用中药复方糖肾胶囊探讨其对改善胰岛素抵抗的机理，为研发中药治疗胰岛素抵抗做一些前瞻性的研究。 中药复方糖肾胶囊是在临床中实际应用对2型糖尿病和糖尿病早期肾病比较有效的自制处方。曾经做过临床观察和实验研究已经证明了这一点。在以前的实验研究中发现对单肾切除加链脲霉素50mg／kgip诱发糖尿病肾病模型大鼠有显着的治疗作用，降低造型动物的空腹血糖值，升高血清胰岛素水平，升高血清白蛋白，降低血清总胆固醇；显着改善造型动物的肾功能，显着降低血肌酐、尿素氮，降低24h尿微量白蛋白排泄率，降低肾系数并显着减轻肾脏病变程度。同时对四氧嘧啶诱发高血糖兔的空腹血糖有显着的降低作用。由于糖肾胶囊有降糖作用，同时可以升高血清胰岛素水平，升高血清白蛋白，降低血清总胆固醇，提示其可以改善胰岛素抵抗和部分恢复胰岛B细胞功能，我们希望通过研究进一步探讨中药的作用机理。 正常血糖胰岛素钳技术(euglycemic hyperinsulinemic glucose clamp简称GC，1979年)对周围组织特别是骨骼肌的IR评价目前是被国际公认的“金标准”，在国外已为普遍采用于基础实验研究和临床诊断中。本实验采用GC技术对胰岛素抵抗模型大鼠FFR进行研究，证实了糖肾胶囊能显着改善胰岛素抵抗。同时我们又从骨骼肌纤维组成成分变化角度探讨中药复方糖肾胶囊改善胰岛素抵抗的作用机制。其结果显示FFR组胰岛素敏感性较高的Ⅰ型纤维显着的减少，胰岛素敏感性较低的Ⅱa型纤维显着的增加；而且Ⅰ型纤维的比率和M值呈显着的正相关关系，Ⅱa型纤维的比率和M值呈显着的负相关关系。这一事实意味着骨骼肌纤维组成成分改变可能是胰岛素敏感性的判定指标之一。据文献报道胰岛素介导的葡萄糖摄取作用大小取决于两个因素，一是胰岛素本身刺激组织细胞利用葡萄糖的能力，二是胰岛素及葡萄糖输送到组织细胞的速率，后者又取决于血流。糖肾胶囊对骨骼肌纤维组成的改善作用，可能与其直接作用于毛细血管而增加血塘肾胶囊对胰岛素抵抗人鼠模型的彩响及部分作用机制的探讨流量，进而改善1型纤维和na型纤维的比率，使骨骼肌葡萄糖摄取率增加，提高胰岛素的敏感性有关。因本研究未同时做肌肉的血流量评价，所以详细的机制尚不明确.但至少提示骨骼肌纤维组成成分的改善是搪肾胶囊的胰岛素抵抗改善的机制之一。另外，糖肾胶囊尽管对骨骼肌纤维组成成分有显着的改善作用，但未使其完全恢复至对照组水平.提示糖肾胶囊是否同时会通过增加肝脏的葡萄搪利用率，改善脂代谢障碍等多靶点的综合作用而非单一作用达到改善胰岛素抵抗作用的?为此我们对生物活性物质瘦素(lePtin)也进行了对照研究，结果提示糖肾胶囊能显着降低瘦素水平，为该领域的更深入研究提供了基础。
李怡, 张前进, 李秋贵, 常志彦, 高凤芝[5]2000年在《糖肾胶囊对FFR胰岛素抵抗性与leptin浓度的影响》文中认为观察糖肾胶囊对高果糖餐大鼠模型的胰岛素抵抗性与leptin 水平的影响。结果糖肾胶囊对大鼠的收缩期血压无显着改善作用;胰岛素敏感性( 即胰岛素抵抗性改善) 指标M 值及leptin 浓度,TSJN 组较FFR组有非常显着的差异,与空白组比较无显着差异;M 值与血浆leptin 浓度呈非常显着的负相关关系。
黄飞[6]2018年在《高脂饲料诱导的SD大鼠肠道菌群分布特征及糖肾胶囊干预后的影响》文中进行了进一步梳理目的通过观察高脂饲料诱导的SD大鼠肠道菌群分布特征,探讨糖肾胶囊干预后对该模型大鼠肠道菌群的影响,提炼最有可能的靶向菌群类别。方法1、模型建立及分组:将6周龄的SD大鼠90只进行1周的适应性喂养,分为正常对照组(n=15)和高脂饲料组(n=75)。分别采用普通饲料、高脂饲料喂养,喂养时间为8周。在以往多次实验结果基础上,根据体重变化,评价是否成功复制代谢综合征模型。8周结束后,高脂饲料组大鼠71只随机分为高脂模型组、盐酸小檗碱组、黄连水煎剂组、糖肾胶囊低剂量组、糖肾胶囊高剂量组。各组喂养饲料维持不变,药物干预疗程4周。2、代谢综合征相关指标测定:称取各组大鼠的体重,计算出体重变化量、变化率,取血测定血糖、血脂、游离脂肪酸、空腹胰岛素,取附睾旁脂肪测量内脏脂肪质量,观察盐酸小檗碱、黄连煎剂、糖肾胶囊干预后大鼠体重变化量、变化率及代谢综合征相关指标的变化,组间差异,计量资料使用独立样本t检验。3、12周后,腹腔注射3%戊巴比妥钠麻醉处死,打开腹腔,腹主动脉取血,离心取血清,保存待用。分别从距离盲肠上端、下端约2cm处截取大鼠盲肠(整个盲肠包含其中,内含新鲜粪便),并用锡箔纸包好,标记后放到60ml便盒中,立即在干冰中冷冻,然后-80℃保存待用。各组随机抽取6个样本,委托华大基因有限公司对样本(盲肠中的粪便)进行16SrDNA检测。使用flash/mothur等软件将read1和read2进行拼接、过滤低质量数据、除出嵌合体序列等处理,在取得原始数据后对数据进行优化、整理、分析,分析各样本物种丰度及多样性差异,并运用OTU Venn图、OTU丰度的PCA分析图、OTU Rank曲线、物种热图、系统进化树图等进行展示。进一步分析六组之间肠道菌群的门、纲、目、科、属、种水平的菌群差异,通过物种profiling柱状图进行展示。结果1、经过高脂饲料喂养8周,高脂饲料组与正常对照组比较,体重呈现上升趋势;体重增加量、增加率的显着上升。12周时,高脂模型组与正常对照组比较,体重增加量、增加率呈现显着更高,内脏脂肪质量显着更高,HDL-C显着下降,LDL-C显着上升。与高脂模型组比较:糖肾胶囊高剂量组呈现体重增长量和增长率显着降低,内脏脂肪质量显着下降;HDL-C呈现显着上升,LDL-C显着下降。糖肾胶囊低剂量组体重增长率呈下降趋势,HDL-C呈上升趋势。盐酸小檗碱组、黄连水煎剂组呈现体重增长量、增长率下降趋势;内脏脂肪质量显示无显着差异;HDL-C、LDL-C显示无显着差异。2、正常对照组与高脂模型组比较,OTU数目呈现显着增多;在PC1维度和PC2维度均有显着差异。正常对照组OTU Rank曲线呈现跨度更大、更平缓。高脂模型组大鼠呈现单个样本多样性显着降低,Alpha多样性显着下降,Beta多样性显着下降。高脂模型组呈现阿克曼氏菌呈现减少趋势;丁酸球菌、罗斯拜瑞氏菌呈现明显减少趋势;布劳特氏菌、埃氏拟杆菌、粪便普雷沃、伴生粪球菌显着增加。药物干预治疗四组与高脂模型组比较:PC1维度、PC2维度上均呈现显着差异。Alpha多样性差异显着,呈现正常对照组>糖肾胶囊高剂量组>糖肾胶囊低剂量组>黄连水煎剂组>高脂模型组组>盐酸小檗碱组。Beta多样性差异显着,糖肾胶囊高剂量组差异最显着,最接近正常对照组;糖肾胶囊高、低剂量组及黄连水煎剂组均较高脂模型组OTU Rank曲线呈现跨度增大、坡度平缓;盐酸小檗碱组则呈现曲线跨度、坡度减小。糖肾胶囊高、低剂量组均较高脂模型组呈现拟杆菌门显着降低,高剂量组趋势更显着。厚壁菌门呈现糖肾胶囊高、低剂量组及黄连水煎剂组升高趋势,盐酸小檗碱组呈现减少趋势。α-变形菌纲、阿克曼氏菌属、丁酸球菌、普氏栖粪杆菌及罗斯拜瑞氏菌各组均呈现明显差异。糖肾胶囊高、低剂量组显着集中富积了阿克曼氏菌属,增加拟杆菌门、丁酸球菌属、瘤胃球菌、乳杆菌属、毛螺菌、考拉杆菌、罗斯拜瑞氏菌的丰度,减少分节丝状菌、柔嫩梭菌、普雷沃氏菌等的种类和丰度,且作用强度以糖肾胶囊高剂量组为优。黄连水煎剂组增多阿克曼氏菌、丁酸球菌为主,且作用强度低于糖肾胶囊高、低剂量组。盐酸小檗碱组则以增多阿克曼氏菌属为主。结论1、糖肾胶囊高、低剂量均可以显着改善高脂饲料诱导的SD大鼠模型部分代谢综合征相关指标,高剂量呈现更佳的疗效,提示疗效与药物剂量成正相关性,比更大剂量小檗碱含量的盐酸小檗碱组、更高剂量黄连为主要成分的黄连水煎剂组疗效更显着,提示糖肾胶囊的疗效可能是通过多靶点、多途径实现的。2、本研究高脂饲料诱导的SD大鼠模型肠道菌群结构显着发生变化,其特征表现为样本丰度及多样性显着降低;厚壁菌门显着减少,柔膜菌门、迷踪菌门显着降低,拟杆菌门增多趋势;阿克曼氏菌呈现减少趋势,提示肠屏障修复能力下降;有益菌菌属减少趋势明显,如丁酸球菌、罗斯拜瑞氏菌呈现明显减少趋势;布劳特氏菌、埃氏拟杆菌、粪便普雷沃、伴生粪球菌等条件致病菌显着增加。3、糖肾胶囊显着增加了肠道菌群的丰度及多样性,同时促进恢复肠屏障修复功能,增加有益菌属的丰度,减少条件致病菌的种类和丰度。集中富积了恢复肠屏障修复功能的阿克曼氏菌属,增加有益菌属,如拟杆菌门、丁酸球菌属、瘤胃球菌、乳杆菌属、毛螺菌、考拉杆菌、罗斯拜瑞氏菌的丰度,减少条件致病菌,如分节丝状菌、柔嫩梭菌、普雷沃氏菌等的种类和丰度。相比于含有更大剂量盐酸小檗碱和黄连单药成份的黄连水煎组,糖肾胶囊干预后肠道菌群的结构改变明显呈现有益菌增多趋势更显着,条件致病菌抑制更明显,负责肠道修复功能的阿克曼氏菌聚集更显着的特点,考虑作用机制与复方中药中的黄连或提取物盐酸小檗碱相关,但更显着、更高效的作用机制显示了复方中药糖肾胶囊的多成分、多途径、多靶点的综合作用的特点,进一步体现了传统中药复方的有效性、高效性、综合性及优势性。
参考文献：
[1]. 糖肾胶囊对高果糖餐大鼠模型胰岛素抵抗的影响及其部分作用机制探讨[D]. 李怡. 北京中医药大学. 2004
[2]. 糖肾胶囊对肥胖伴胰岛素抵抗大鼠模型的影响[D]. 张前进. 北京中医药大学. 2007
[3]. 糖肾胶囊对高果糖餐大鼠胰岛素抵抗及脂代谢的影响[D]. 刘震. 北京中医药大学. 2005
[4]. 糖肾胶囊对胰岛素抵抗大鼠模型的影响及部分作用机制的探讨[D]. 闫文浩. 北京中医药大学. 2004
[5]. 糖肾胶囊对FFR胰岛素抵抗性与leptin浓度的影响[J]. 李怡, 张前进, 李秋贵, 常志彦, 高凤芝. 中国实验方剂学杂志. 2000
[6]. 高脂饲料诱导的SD大鼠肠道菌群分布特征及糖肾胶囊干预后的影响[D]. 黄飞. 北京中医药大学. 2018
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