郑州大学附属洛阳中心医院 河南 郑州 471000
【摘要】 目的 探索卡培他滨用于晚期乳腺癌维持治疗的疗效。方法 113例患者根据不同治疗方案形成治疗组与对照组；76例接受卡培他滨化疗者为治疗组，其中按常规方案使用卡培他滨化疗的35例为常规化疗组，按小剂量持续方案使用卡培他滨化疗的41例为节拍化疗组；37例未予卡培他滨化疗者为对照组。结果 治疗组部分缓解率、病变稳定率、客观缓解率、肿瘤控制率皆较对照组高，而病变进展率较对照组低，差异皆有统计学意义；常规化疗组与节拍化疗组疗效近似，各指标差异皆无统计学意义；治疗组不良反应总体发生率较低，程度亦皆不重，节拍化疗组不良反应发生率更低、程度更轻微。结论 卡培他滨用于晚期乳腺癌维持治疗，其疗效确定、不良反应轻、患者依从性好，特别是节拍化疗方案更优。
【关键词】 卡培他滨；晚期乳腺癌；维持治疗
【中图分类号】R446【文献标识码】A【文章编号】1001-5213(2016)08-0332-01
乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，每年全球新确诊150万人以上，同时约37万人因乳腺癌致死［1］。在我国，乳腺癌城市发病率居女性恶性肿瘤第2位，部分大城市已升至第1位，农村为第5位，并呈上升趋势 [2]。晚期乳腺癌不可治愈，中位总生存期只有2～3年，严重威胁女性健康。晚期乳腺癌停止化疗后易发生进展，而维持治疗可在一定程度上延缓进展［3］。所以，对于晚期乳腺癌患者而言，维持治疗特别重要。目前，晚期乳腺癌的治疗理念已向全程管理、长期治疗模式转变，即一线治疗获益后维持治疗，以最大程度延缓进展［4］。为探索晚期乳腺癌维持治疗方法，我们对76例晚期乳腺癌患者，在6-8个周期联合化疗有效且稳定后，应用卡培他滨维持治疗，并与同期同类37例未予卡培他滨行维持治疗患者对比，现报告如下。
1. 资料和方法
1.1临床资料：113例皆为2011年5月至2014年12月间在我院住院治疗的晚期乳腺癌患者。皆女性，年龄32～64 岁, 平均年龄47.5岁。绝经前52例(46.02%)，绝经后61例(53.98%)。所有患者皆经病理组织学确诊，浸润性导管癌72例(63.72%)，单纯癌13例(11.50%)，低分化癌11例(9.73%)，腺癌9例(7.96%)，髓样癌9例(7.08%)。皆进行了6～8个周期含蒽环和（或）紫杉类药物化疗。临床分期皆为第IV期，其中肺部转移78人次(69.03%)，骨骼转移57人次(50.44%)，肝脏转移46人次(40.71%)，胸壁转移13人次(11.50%)，脑部转移2例(1.77%)，同时出现2处及以上转移51人次(45.13%)。雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）单项阳性52例(46.02%)，ER、PR皆阳性者47例(41.59%)，ER、PR皆阴性者14例(12.39%)。免疫组化检测示人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性（＋＋＋）或荧光原位杂交（FISH）检测提示基因扩增5例(4.42%)。
1.2入组标准 113例患者皆符合以下标准：①经病理学、影像学确诊为晚期乳腺癌，有可测量病灶；②卡氏身体功能状态（KPS）评分为70分以上；③治疗前心、肺、肝、肾等重要器官功能及骨髓储备功能无显著异常，可耐受化疗；④患者均签署知情同意书，知情同意参与治疗。
1.3分组方法 113例患者根据不同治疗方案形成治疗组与对照组。76例接受卡培他滨化疗者为治疗组，治疗组中按常规方案使用卡培他滨化疗的35例患者为常规化疗组，按小剂量持续方案使用卡培他滨化疗的41例患者为节拍化疗组。37例未予卡培他滨化疗者为对照组。各组患者在其它方面无显著差异，具可比性。
1.4 治疗方案 常规化疗组按常规剂量口服卡培他滨进行单药化疗，每次1250mg/m2，每日2次，每周期21天，用药两周，停药一周，共4个周期。节拍化疗组每次口服卡培他滨500mg，每日2次，持续口服。对照组未予卡培他滨化疗。各组中有内分泌治疗指征者化疗后进行序贯内分泌治疗，骨骼转移者每月使用一次双磷酸盐。出现手足综合症者，及时局部外用绵羊油。出现Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制者，予重组人粒细胞刺激因子。化疗期间皆动态监测血常规、肝功、肾功能、心电图等。除卡培他滨因素外，各组其它因素比较皆无显著差异。
1.5 评价标准
1.5.1 治疗效果 以最后一次化疗结束时的治疗效果作为评价的基线，评价按照《实体瘤疗效评价标准》：完全缓解(CR)，即全部目标病灶皆消失；部分缓解(PR)，即基线病灶最大径之和至少减少30%；病变进展(PD)，即基线病灶最大径之和至少增加20%，或者出现了新病灶；病变稳定(SD)，即基线病灶最大径之和处于PR和PD之间。客观缓解率(ORR) ，即CR与PR之和；肿瘤控制率(DCR)，即CR、PR、SD之和［5］。
1.5.2 不良反应 按照WHO抗癌药物不良反应标准，将不良反应分为0-IV度。按照Blum［6］分级标准将手足综合征分为I～III度：I度主要表现为感觉迟钝、麻木感、针刺感，尚无疼痛、肿胀、手足活动不便，尚不影响日常活动；II度主要表现为手足出现明显疼痛、红斑、肿胀等，影响了患者日常生活活动；III度主要表现为患者手足部显著出现脱屑、水疱，或是出现了严重的疼痛，导致不能参加工作，日常生活活动受到较重影响。
1.6 统计方法：采用SPSS10．0统计软件分析。计数资料用例数或率（百分数）描述，两组间比较采用χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗效果 治疗组与对照组效疗比较表见表1。
3讨论
维持治疗指在完成既定化疗周期，达到最大肿瘤缓解疗效之后，选一种疗效好、毒性低的药物继续治疗，直到某个设定时间点或疾病进展。维持治疗源于结核病治疗，在白血病治疗中得到验证。用于肿瘤领域，最早因晚期非小细胞肺癌患者维持治疗显著获益而被重视。
肿瘤维持治疗理论依据［7］：①抵抗化疗药物的肿瘤细胞随时间延长而增加，早期联合不同耐药机制化疗药物的治疗方案可在耐药产生前杀死更多肿瘤细胞，并摧毁微小转移灶；②一线治疗后，在病情缓解、稳定同时，肿瘤负荷、肿瘤细胞活性也较小，此时更有利于维持治疗药物起效，以防复发、转移；③疗效好、毒性低、能耐受的化疗、内分泌治疗、靶向治疗药物是维持治疗药物的理想选择。
临床研究证明［8］，维持治疗可延长乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)，并改善患者总生存率(OS)、降低肿瘤相关死亡率，从而持续获益。因此，同非小细胞肺癌等肿瘤一样，晚期乳腺癌患者亦需要恰当的维持治疗。
Gennari等［9-10］进行的大型临床试验后发现，紫杉类药物联合分子靶向药物治疗晚期乳腺癌，其效疗令人振奋。然而，对于紫杉类药物单药在乳腺癌维持治疗中的作用，研究结果并不一致。另有文献［11］报道，多柔比星(PLD)维持治疗可使晚期乳腺癌患者显著获益，但PLD给药途径不便、毒副作用较高、价格较昂贵，并不适合作为维持治疗药物广泛应用。
卡培他滨通常为口服剂型，系氟化嘧啶类药物，在同类药物中生物活性最强。卡培他滨通过在肿瘤组织内被胸苷磷酸化酶(TP)转化为氟尿嘧啶而起作用。癌细胞核酸合成活跃，TP高于正常组织3-10倍［12］，特别是在乳腺癌组织中TP阳性表达率更高［13］。卡培他滨还具有抗血管生成效应及选择性激活特点，这不仅大幅提升了抗肿瘤作用，而且还减少了毒性反应。
本组资料中，治疗组由于应用了卡培他滨，部分缓解率、病变稳定率、客观缓解率、肿瘤控制率较对照组高，病变进展率较对照组低，差异皆有统计学意义。这充分说明了卡培他滨对于晚期乳腺癌其疗效是显著的。同时，治疗组不良反应总体发生率较低，程度亦皆不重，这说明卡培他滨是安全的。这与文献中晚期乳腺癌患者在病情缓解之后，予以卡培他滨治疗，不但安全、有效，而且患者依从性较好的结论一致［14-15］。
在节拍化疗组，我们持续、高频、无间歇地给予患者低剂量卡培他滨。结果表明，这种给药方式疗效与常规化疗组无显著差异，而不良反应发生率更低、程度更轻微，同时患者依从性好，与文献报道一致［16］。
总之，卡培他滨用于晚期乳腺癌维持治疗，其疗效确定、不良反应轻、患者依从性好，特别是节拍化疗方案更优，值得临床推广。
参考文献
［1］徐兵河. HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗策略［J］. 临床药物治疗杂志, 2011, 1(9):98-100．
［2］顾小燕, 金建华, 陆文斌, 等. 表皮生长因子受体与晚期乳腺癌靶向治疗的意义［J］.南通大学学报（医学版）, 2012, 32(6): 566-567.
［3］Morgan GJ, Gregory WM, et al. The role of maintenance thalido-mide therapy in multiple myeloma: MRC Myeloma IX results and meta-analysis［J］. Blood, 2012, 119(1):7-15.
［4］SiegelＲ, Naishadham D, Jemal A.Cancer statistics［J］. CA Cancer J Clin, 2012, 62(1):10-29.
［5］刘星, 薛海鸥. 卡培他滨节拍化疗在晚期乳腺癌维持治疗中的疗效观察［J］. 辽宁医学院学报, 2015 , 36(4): 81-83.
［6］Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer.［J］. J Clin Oncol, 1999, 17(2):485-493.
［7］Snchez-Muoz A，Pérez-Ｒuiz E，et al．Maintenance treatment in metastatic breast cancer［J］．Exp Rev Anticancer Ther，2008，8(12):1907－1912．
［8］Gennari A，Stockler M，Puntoni M，et al．Duration of chemotherapy for metastatic breast cancer:a systematic review and meta-a-nalysis of randomized clinical trials［J］．J Clin Oncol，2011，29(16):2144－2149．
［9］Gennari A, Amadori D, DeLena M, et al. Lack of benefit of maintenance paclitaxel in first-line chemotherapyin metastatic breastcancer［J］. J Clin Oncol, 2006, 24(24):3912-3918.
［10］Park YH, Jung KH, Im SA, et al. Phase III, multicenter, random-izedtrial of maintenance chemotherapy versus observation in patients with metastatic breast cancer after achieving disease control with six cycles of gemcitabine plus paclitaxel as first-line chemotherapy: KCSG-BR 07-02［J］. J Clin Oncol, 2013, 31(14):1732-1739.
［11］Alba E, Ruiz-Borrego M, MargelíM, et al. Maintenance treatment with pegylated liposomal doxorubicin versus observation following induction chemotherapy for metastatic breast cancer: GEICAM 2001-01 study［J］．Breast Cancer Res Treat, 2010, 122(1):169-176.
［12］Comella P. A review of the role of capecitabine in the treatment of colorectal cancer［J］. Ther ClinＲisk Manag, 2007, 3(3):421-431.
［13］邬玉辉, 唐利立, 何英. 胸苷磷酸化酶在乳腺癌组织中的表达及与预后的关系分析［J］. 中国医学工程, 2007, 15(4):334-337.
［14］赵韬, 邵清, 张汀荣, 等. 希罗达在转移性乳腺癌维持治疗中的疗效观察［J］. 实用临床医药杂志, 2011, 15(7):88-90．
［15］Huang H, Jiang Z, Wang T, et al. Single-agent capecitabine maintenance therapy after response to capecitabine-based combination chemotherapy in patients with metastatic breast cancer［J］. Anticancer Drugs, 2012, 23(7):718-723.
［16］方凤奇, 张洁, 张春霞. 沙利度胺联合卡培他滨节拍化疗治疗转移性乳腺癌的临床研究［J］. 山东医药, 2012, 52(24):63-65．
论文作者:贺亮
论文发表刊物:《中国医院药学杂志》2016年8月
论文发表时间:2016/10/26
标签：乳腺癌论文; 晚期论文; 患者论文; 疗效论文; 肿瘤论文; 节拍论文; 不良反应论文; 《中国医院药学杂志》2016年8月论文;