韩济璇
（南方医科大学 广东广州 510515）
摘要：1 名51 岁男性因隐球菌性脑膜炎住院。患者住院期间静脉滴注大扶康4g q12h、两性霉素B35mg，口服5-氟胞嘧啶1g q6h。患者出院后口服氟康唑0.4g/d，5-氟胞嘧啶1g q6h，出院后第6 日经日晒后出现皮肤暴露部位肤色明显变黑，考虑是由氟康唑联合5-氟胞嘧啶引起的皮肤光敏性反应。
关键词：隐球菌性脑膜炎；氟康唑；5-氟胞嘧啶；皮肤光敏性反应
【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）13-0328-02
Abstract：One 51-year-old male was in hospital because of cryptococcal meningitis. The patient was treated with intravenous drip of fluconazole 4 gq12h, amphotericin B35mg, and took 5-flucytosine 1g q6h orally during hospitalization. The patient took fluconazole 0.4 g/d, 5-flucytosine 1g q6h orallyafter leaving hospital. 6 days after being discharged from the hospital, areas of skin exposed to the sun darkened evidently. It is considered to be a skinphotosensitivity reaction caused by fluconazole in combination with 5-flucytosine.Key words：cryptococcal meningitis; fluconazole; 5-flucytosine; skin photos-ensitivity reaction
1 病历资料
患者男，51 岁，患者因“发现HBsAg（+）20 余年，间断腹胀7 个月”复诊于感染内科，12-03 出现发热，体温最高38.3℃，前额区、头顶部明显闷痛，伴恶心呕吐，呕吐物为胃内容物，予止吐、止痛治疗效果不佳，查体神经系统未见明显异常，予“头孢曲松钠溶媒结晶粉针（罗士芬）2g VD q12h”抗感染、甘露醇脱水降颅压等治疗后，患者未再呕吐，仍有反复发热。12-07 查体：颈强直，病理征未引出。12-08 行腰椎穿刺术，查脑脊液常规：外观血水样浑浊，蛋白定性（PANDY）阳性（+++），脑脊液白细胞计数（S_WBC）12480 个/μL；脑脊液生化：氯离子（Cl）114.6mmol/L，腺苷脱氨酶（ADA）4.7U/L，葡萄糖（GLU）4.04mmol/L，总蛋白浓度（TP_U）2.20g/L；脑脊液涂片：查到隐球菌（+）。诊断隐球菌性脑膜炎明确。2014-12-09 开始予“两性霉素B35mg IV”、“5-氟胞嘧啶1g q6h 口服”及“氟康唑氯化钠注射液（大扶康） 0.4g q12h IV”治疗。2014-12-15、2014-12-22、2014-12-29、2015-01-05、2015-01-12、2015-01-19、2015-02-02、2015-02-11、2015-02-18 先后行腰穿检查，生化、常规基本正常，脑脊液涂片最后两次提示隐球菌（-）。2015-02-21 患者带药出院，遵医嘱口服氟康唑0.4g/d、5-氟胞嘧啶1g q6h。 2015-03-09，患者复诊再次入院，诉于02-26 10:00——14:00 日晒四小时，皮肤于日晒结束后1 小时即明显变黑。查体见患者面部、双手背面及双手掌面指指关节处肤色较上次住院明显加深，身体其它部位肤色几无变化。患者全身皮肤干燥、脱屑较为严重。有慢性乙型病毒性肝炎史20 余年，不规律服用阿德福韦酯治疗，已进展为肝硬化。糖尿病史10 年，曾服用双胍类降糖药，08 年开始使用胰岛素治疗，血糖控制满意。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆吸烟20 余年，平均每天40 支，吸烟指数800 年支，已戒烟10 年，无嗜酒史。
2 讨论
常见的皮肤药物反应有皮疹、固定性药疹、脓疱型药疹、水疱或大疱型药疹、风疹、血管神经性水肿、划痕等［1］。
氟康唑是三唑类第3代抗真菌药，对真菌的细胞色素P450具有高度亲和力，干扰真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。氟康唑具广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用，是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药。不良反应发生率低， 常见有消化道反应，表现为恶心、呕吐腹痛或腹泻等；过敏反应，表现为皮疹偶可发生严重的剥脱性皮炎（常伴随肝功能损害）渗出性多形红斑［2］。氟康唑作为半抗原发生各种变态反应，可能与此药含有苯胺结构有关，具有苯核和嘧啶核的药物抗原性高，也可能由于本品与细胞色素P450酶结合后形成半抗原--载体结合物，引起机体特异性免疫反应［3］。
5-氟胞嘧啶是人工合成的光谱抗真菌药。氟胞嘧啶在胞嘧啶脱氨酶的作用下，脱去氨基形成抗代谢物5-氟尿嘧啶，后者再转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA的合成；另一方面，5-氟尿嘧啶还能掺入真菌的RNA，影响蛋白质合成。氟胞嘧啶主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌感染，疗效不如两性霉素B，单用易产生耐药性，常与两性霉素B合用。不良反应有肝肾功损害、胃肠道症状、血液系统损害、过敏反应（如皮疹）等［4］。
本例，患者静脉予氟康唑氯化钠注射液18日，0.4g q12h，出院后口服氟康唑0.4g/d，第6日日晒4小时后，面部皮肤、手背及手掌指指关节即明显变黑。患者既往服用恩替卡韦，未出现肤色变黑现象；患者仅在院静脉滴注两性霉素B，然皮肤变黑现象发生于出院后第6日，因此该现象应与两性霉素B无关；患者既往未服用5-氟胞嘧啶及氟康唑；患者食品及生活环境均未改变。肤色变黑并不能因停药而立刻复原，且患者隐球菌性脑膜炎需长期规律服药治疗，因此未能试验性停药以证明引起肤色变黑的药物来源。
本例患者主要表现为服药后经日晒而产生肤色变黑，因此考虑这一现象为药物的光敏反应。药物的光敏反应是指使用药物后，暴露于紫外线所产生的不良反应。根据发生机制，光敏反应分为光毒性反应和光变态反应。光毒性反应是光敏性药物在紫外线或可见光介导下，对皮肤产生的非免疫性不良反应，损害的程度与药物的剂量正相关。光变态反应是获得性免疫介导反应，发生机制与IV型过敏反应一致，损伤的程度与剂量无关［5］。根据患者的病史及临床变现，该患者皮肤的光敏性表现应归类于光毒性反应。
查阅文献，未见氟康唑、5-氟胞嘧啶引起光敏性反应的病例报道，遂考虑原因为两者联合用药后增加药物毒性，引起光敏性反应。药物的光敏反应有时可引起严重的后果。特定药物引起的光敏反应亦可导致光致癌。近几年来，光敏性药物——抗真菌药伏立康唑可导致皮肤黑色素瘤和非黑色素瘤发生风险增高的结论已经得到越来越多的认可。维罗非尼，作为突变的BRAF抑制剂，在转移性黑色素瘤的治疗中表现出肯定的疗效，然而维罗非尼也是光敏性药物，可大大增加皮肤鳞状上皮癌的患病风险。不能否认，世界范围内皮肤癌患病率的增加，也许一部分原因是来自于对光敏性药物的使用增加［6］。发生光敏反应时，医生可以选择停药或者叮嘱病人避免接触紫外线的照射，以防止光敏反应进一步加重。当皮损较为严重，需皮肤活检进一步明确诊断、完善治疗。
笔者报导这一病例，是为了提升医生对氟康唑联合5-氟胞嘧啶引起光敏性反应的重视程度。希望医生密切观察患者服用光敏性药物后的反应，并希望医生嘱患者在服用光敏性药物后避免日晒，如发现光敏性反应，应及时就医。
参考文献：
[1] Khan DA.Cutaneous drug reactions.J Allergy ClinImmunol,2012;130:1225.
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[3] 赵辨.中国临床皮肤病学［M］.南京; 江苏科技技术出版社, 2010: 620～621.
[4] 杨宝峰.药理学［M］. 第8 版.人民卫生出版社, 2013: 416～417.
[5] 黄佳, 杨莉, 赵志刚,等.药源性光敏反应的致敏药物及防治［J］.药品评价,2014，11（2）：17～21.
[6] Dawe RS, Ibbotson SH.Drug-induced photosensitivity.DERMATOLCLIN,2014;32:363～368.
论文作者:韩济璇
论文发表刊物:《医师在线》2015年7月第13期供稿
论文发表时间:2015/9/28
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