刘国珍 王景霞 肖太武
（山东省聊城市人民医院 山东 聊城 252000）
【摘要】 本研究比较地西他滨与小剂量阿糖胞苷治疗中高危MDS的临床疗效及不良反应，探讨地西他滨作为中高危骨髓增生异常综合征新的治疗方法的可行性及有效性。2011年10月到2014年12月共治疗中高危MDS30例，地西他滨方案14例、小剂量阿糖胞苷方案16例 (治疗1个疗程后评估，至少使用2个疗程)。分析接受两种方案的患者1个疗程的完全缓解率、总有效率、无病生存时间及总的生存时间。结果表明:地西他滨治疗中高危MDS的14例患者1个疗程后完全缓解(CR)8例(57.1%)，部分缓解(PR)4例（28.5%)，完全无效(血液学及骨髓均无进步)2例(14.2%)，总有效率85.7%。中位无病生存时间10 (0—27)个月，中位总生存时间为17(3—38+)个月。6例(42.8%)患者出现发热，抗感染治疗后体温控制，症状好转。小剂量阿糖胞苷组16例患者1个疗程后CR 7例(43.7%)，PR5例(31.2%)，完全无效4例(25.0%)，总有效率75.0%。中位无病生存时间为7(0—18)个月，中位总生存时间为11(2—33)个月。有7例(43.7%)患者粒缺期间出现发热，积极抗感染及支持治疗后感染均得到控制。统计分析提示地西他滨组OS及PFS时间较小剂量阿糖胞苷组延长，P值分别0.014及0.012。结论：地西他滨治疗中高危MDS有较好的治疗效果，不增加治疗风险，值得在临床推广。
【关键词】 中高危MDS；地西他滨；阿糖胞苷
【中图分类号】R451 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）30-0157-02
骨髓增生异常综合征(MDS )是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，以骨髓病态造血和无效造血、一系或多系血细胞减少、高风险向急性白血病转化为特征，多发生于老年人，由于其发病群体体能状态低下及恶性克隆的低增殖方式、骨髓增生度不良导致其治疗药物耐受性差、敏感性低，目前尚无比较公认的满意的治疗方法。中高危患者既往传统治疗主要为支持治疗或小剂量化疗。目前研究显示在MDS病程中大量肿瘤抑制基因被高度甲基化而失活，DNA甲基转移酶（DNMT）上调，从而促进肿瘤的生成和进展，地西他滨作为去甲基化药物用于MDS 的治疗。本研究比较了地西他滨与小剂量阿糖胞苷方案治疗中高危MDS的疗效及不良反应。
1.资料与方法
1.1 病例资料
自2011年10月到2014年12月期间，入住聊城市人民医院血液科的中高危骨髓增生异常综合征患者30例，诊断和分型标准参照文献[1]。按治疗方案随机分为地西他滨组和小剂量阿糖胞苷组，患者的一般特征如下：
地西他滨组14例，男8例，女6例，中位年龄50（32岁～65）岁，诊断为MDS- RAEB1者6例，诊断为MDS- RAEB2者8例。治疗前中位中性粒细胞绝对值计数0.76（0.32-1.96）×109/L，中位血红蛋白值83（76-92）g/L，中位血小板计数36（8-90）×109/L，中位骨髓原始细胞比例12（7-19）%；染色体核型分组，良好4例，中间6例，不良4例；IPSS危险度分组，中危-Ⅰ5例，中危-Ⅱ6例，高危3例。
小剂量阿糖胞苷组16例，男9例，女7例，中位年龄56（38岁～67）岁，诊断为MDS- RAEB1者10例，诊断为MDS- RAEB2者6例。治疗前中位中性粒细胞绝对值计数0.82（0.37-1.67）×109/L，中位血红蛋白值78（66-82）g/L，中位血小板计数29（10-80）×109/L，中位骨髓原始细胞比例9（6-17）%；染色体核型分组，良好5例，中间5例，不良6例；IPSS危险度分组，中危-Ⅰ5例，中危-Ⅱ7例，高危4例。
1.2 治疗方案
地西他滨组：20mg/m2/d，静脉输注（时间大于1小时），连用5天，每4周1个疗程。
阿糖胞苷组：20mg/m2/d，静脉输注（时间大于4小时），连用14天，每4周1个疗程。
治疗期间：观察患者的体温变化，监测血常规和肝肾功能，必要时给予成分输血；同时，给予保护肝功能和心功能等支持治疗；对发生细菌感染者给予抗生素治疗；对老年患者给予氟康唑预防真菌感染。
治疗终点：疾病进展、死亡、不可耐受的毒性、缺乏临床疗效、出现其他影响治疗的并发症或患者/医生要求停止治疗。
1.3 检查及观察指标：
治疗前：血常规检查、网织红细胞计数、外周血涂片分类、骨髓细胞形态、流式细胞术免疫表型分析、R显带染色体核型分析、肝肾功能、心电图、心脏彩超。
治疗期间：隔日1次血常规、网织红细胞计数、外周血涂
分类，每周1次肝肾功能。
治疗结束后：待血常规恢复正常：骨髓细胞形态、染色体、流式细胞术免疫表型分析、肝肾心功能、呼吸功能。
1.4 疗效及不良反应评价
疗效评价标准：
参照国际工作组提出的MDS疗效评价标准。
不良反应评价标准：
按照WHO不良反应分级标准[3]评价化疗不良反应。
1.5 随访
所有患者随访至2015年3月30日，随访资料来源于住院病历，随访期间死亡的病例根据病历记录或联系电话确认，生存期按确诊至死亡时间或者确诊至2015年3月30日计算。
1.6 统计学处理
计量资料的描述用中位数和范围表示；生存分析采用 Kaplan-Meier生存分析法；用SPSS21.0统计软件包进行统计分析。
2.结果
2.1 疗效
2.1.1地西他滨组14例患者1个疗程后临床有效12例(85.7%)，其中完全缓解(CR) 8例(57. 1% )，部分缓解(PR) 4例（28.5% )，完全无效(血液学及骨髓均无进步)2例(14.2%)。8例CR患者IPSS分组有3例为中危-Ⅰ，4例为中危-Ⅱ，1例为高危。4例染色体核型为不良核型者有3例1个疗程后均达CR，复查染色体均转为正常，提示染色体核型差者仍有较高的完全缓解率，但因标本数较少，差异无统计学意义。2例完全无效者为中间染色体核型。中位随访时间20 (3—38)个月，中位无病生存时间10(0—27)个月，中位总生存时间为17(3—38+)个月。
2.1.2小剂量阿糖胞苷16例患者1个疗程后临床有效12例(75.0%)，其中CR 7例(43.7% )，PR5例(31.2%)，完全无效4例(25.0%)。7例CR患者IPSS分组有4例为中危-Ⅰ，3例为中危-Ⅱ。6例染色体核型为不良核型者3例无效，3例PR。另1例无效患者为中间染色体核型。另2例PR患者为中间染色体核型。本组数据提示治疗有效率与预后危险度有直接相关联系。中位随访时间19(4—36)个月。中位无病生存时间为6(0—18)个月，中位总生存时间为9(2—30)个月。
2.1.3生存时间比较
两组病例OS及PFS均有显著差异，提示地西他滨组OS及PFS时间明显延长，P值分别0.014及0.012。
2.2 不良反应
地西他滨组患者在治疗过程中14例患者均出现骨髓抑制，粒细胞最低中位数0.18(0-0.75)×109/L，血小板最低中位数8 (3 -22)×109/L，骨髓抑制高峰多出现在治疗后7～13d，骨髓抑制持续中位时间为12(9-26) d，其中有6例(42.8%)患者出现发热，抗感染治疗4～6d后患者体温均控制，症状好转。无心、肝、肾功能受损患者。
小剂量阿糖胞苷组在治疗过程中13例（81.2%）患者出现了骨髓抑制，粒细胞最低中位数0.43(0.16～1.0)×109/L，血小板最低中位数7 (4-18) x109/L。骨髓抑制高峰多出现在治疗后6～12d，骨髓抑制持续中位时间为11 (7—28)d，其中有7例(43.7%)患者粒缺期间出现发热，予以积极抗感染及支持治疗后感染均得到控制。无心、肝、肾功能受损患者。
3.讨论
地西他滨是一种2-脱氧胞苷类似物，作为特异的DNMT抑制剂可逆转DNA的甲基化过程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡，低剂量地西他滨能诱导去甲基化，促进细胞分化，恢复肿瘤抑制基因的表达，最终抑制肿瘤的生长[3-4]。1993年Zagonel等报道小剂量地西他滨治疗骨髓增生异常综合征有效，此疗效在随后的临床试验中得到进一步肯定。2006年5月2日FDA批准地西他滨用于MDS治疗。
本研究两组患者均属于IPSS的中、高危MDS患者，具有向急性髓细胞白血病转化的高风险。多发生于老年人，近期有年轻化趋势。在临床，即使对于年轻的中、高危MDS患者给予标准剂量化疗仍不能达到满意的缓解率和较高的生存率，应用小剂量、长疗程的阿糖胞苷化疗可降低细胞毒性和心脏毒性，从而用于MDS的治疗，但缓解率和有效率仍不满意，且复发率较高，总生存时间较短。地西他滨为S周期特异性药物，可通过血脑屏障，其作用呈时间依赖性，多项研究证实，适当降低地西他滨的总剂量及增加给药天数可能使患者受益，每天静脉滴注地西他滨20mg/m2，连续5d可取得较好的疗效，获得了51%的临床反应率以及34%的CR率。该方案已被许多机构所认可，并且一般认为至少需要治疗3个疗程才可评价有效率。本研究观察应用以上方案的地西他滨治疗MDS有效率，并在治疗1疗程后即观察疗效，与传统的小剂量阿糖胞苷方案进行疗效对比，探讨其临床广泛应用的可行性。
通过本研究显示，地西他滨组总的缓解率和生存时间较小剂量阿糖胞苷组均有提高，且应用地西他滨1疗程后即取得较好疗效。地西他滨组的高危复杂核型组有较好的疗效，与小剂量阿糖胞苷组相比有明显较高的遗传学缓解，且相对维持缓解时间水平延长，考虑与地西他滨的去甲基化可能有关。其临床应用的不良反应较小，不增加治疗风险和治疗费用，故认为地西他滨用于治疗MDS可在临床推广，尤其对于染色体预后不良组的可优先选择地西他滨治疗。由于两组样本数量均较小，其长远影响有待提高样本数量及延长观察周期进一步明确。
【参考文献】
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论文作者:刘国珍,王景霞,肖太武
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第30期供稿
论文发表时间:2016/1/22
标签：患者论文; 骨髓论文; 核型论文; 疗程论文; 染色体论文; 疗效论文; 时间论文; 《医药前沿》2015年第30期供稿论文;