董纯周 苟宏莉 王书兰 王大平
（西南药业有限公司 重庆 400038）
【摘要】目的：研究消化酶片的制剂工艺，解决消化酶片生产过程中压片涩冲，崩解时限不符合质量标准的问题。方法：通过影响消化酶片压片质量的多个因素进行试验，筛选出最佳的处方设计和工艺参数。结果：（1）增加外加微晶纤维素的使用量，可以减少压片涩冲的问题。（2）将现在使用的国产微晶纤维素改为进口的微晶纤维素，用于改善崩解时限不好的问题。（3）将处方中的微晶纤维素从外加改为内加制粒，因为微晶纤维素经过制粒压片后，从药片内部增加崩解的效果，较外加的崩解效果好。结论：通过工艺优化和处方设计调整可以解决消化酶片压片过程中涩冲，崩解时限不合格的质量问题。
【关键词】消化酶；压片；涩冲；崩解时限
【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）15-0364-02
消化酶片是我公司与日本天野公司技贸合作的项目，该公司有针对不同人群饮食习惯的产品。消化酶片就是针对现在人们饮食习惯受西方影响，蛋白质、脂肪等摄入量较淀粉、纤维等摄入更多而制定的产品。它可替代和补充人体本身分泌的酶，可有效地促进食物消化，能刺激胃和胰自然分泌，保证适当的消化和及时的营养吸收。
消化酶片由生物淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶组成。其中，生物淀粉酶对淀粉、蛋白纤维素等具有消化能力，脂肪酶能促进脂肪食物的消化，蛋白酶对蛋白和脂肪具有消化能力。临床效果非常好，是我公司口服固体制剂中销售前景很好的品种之一。在实际生产中，由于制粒工艺存在问题，造成压片涩冲，崩解度不好，需要进行工艺研究，解决产品质量问题后便于批量规模上市。
1.材料与仪器
复合消化酶（日本进口，批号：BM0150805）；酒曲消化酶（日本进口，批号：NL1022205）；脂肪酶（日本进口，批号：LL105280271）；淀粉（曲阜药用，批号：140501）；蔗糖（重庆市糖酒有限公司，批号：20140412）；磷酸氢钙（湖州展望，批号：20140607）；硬脂酸镁（曲阜药用，批号：20140401）；二氧化硅（湖州展望，批号：20140616）；微晶纤维素（湖州展望，批号：20140466）。
电子天平JD200-3，脆碎度检测仪CSD-Ⅱ，LB-2D崩解时限测定仪（上海黄海药检仪器厂，筛网孔径0.425mm）。
2.方法与结果
2.1制备工艺
消化酶片的制备：将称取好的原辅料移入制粒机中，搅拌高速、切刀高速混合，将粘合剂淀粉浆加入粉料中，搅拌低速、切刀低速混合，直至形成所需要的颗粒。将湿颗粒移入沸腾干燥制粒器内，设定好进风温度、出风温度，干燥一定时间后放出，整粒。再与主药和其他物料混合均匀后压片包装。
2.2质量测定
2.2.1含量测定按照消化酶片质量标准检测，应符合规定。
2.2.2崩解时限按照消化酶片质量标准检测，崩解时限应小于15分钟。
2.3采用外加微晶纤维素的方法制粒，增加微晶纤维素的使用量。
消化酶片原来的工艺中一直是采用微晶纤维素在临压片时加入的，该批次实验中也是采用这种方法，只是稍微调整了微晶纤维素的使用量。结果见表1。
结论：原处方的生产结果是在片重正常的情况下，制粒后压片显现出来的困难是很明显的，崩解度在国家标准的边缘。在储存期的存放中，由于本身是酶制剂的特性，就容易吸潮后无硬度，药片成粉末。只是在涩冲的问题有一定改善。
2.4采用国产微晶纤维素和进口微晶纤维素的方法分别制粒，还是外加。
微晶纤维素是一种纤维素的解聚产物，由天然纤维素制备的无臭无味的结晶粉末。国产微晶纤维素和进口微晶纤维素在一些指标上有不同，会对产品有一定的影响。实验批次采用了两个小批分别加入国产或进口微晶纤维素的方法试制。结果见表2。
结论：从以上结论来看，微晶纤维素改为内加的实验结果明显优于外加，在片重差异不大的情况下，崩解时限得到明显的提高，压力比较小而且均匀时也能得到压片正常，有硬度，脆碎度数值较小。因此，内加的情况是比较理想的工艺方法。
2.6国产微晶纤维素从外加改为内加制粒方法的产品加速试验。
加速实验的结果见表4。
结论：以上数据为研究人员将内加微晶纤维素的处方试制产品加速实验后得出，在酶活性、微生物限度等指标均合格的情况下，崩解时限等指标也符合标准的要求，被认为是目前较合理的生产工艺，能适用于现在的生产要求。
3.讨论
3.1辅料微晶纤维素是由植物材料纤维浆中的α-纤维素与稀无机酸控制水解后，经喷雾干燥而得的多种粒晶分布的干燥颗粒，不溶于水、稀酸和一般有机溶剂，在稀碱中部分溶解并膨胀，露置空气中仅吸收少量水分而无其他变化。它还具有赋形、黏合、吸水膨胀等作用，主要用作黏合剂、崩解剂和填充剂，主要用于片剂的制造。
3.2以外加的形式加入的国产或者进口的微晶纤维素在型号上基本一致，物料的性质在理论上来说应该是一致的，但是由于国外和国内的生产方式不同，在使用时会有差异。于是选用来参与实验，用于验证处方的生产适用性。结果看出进口或国产对产品崩解时限的数值影响差异很小，对崩解时限值的提升意义不大。因此，只能选择放弃这种方式。
3.3微晶纤维素的基本性质是本身具有吸水性，能迅速的吸水，在与淀粉混合使用时能达到使片剂快速崩解的作用。在最初的处方设计中，以外加的形式完成，但是崩解时限不能达到要求。根据片剂的基本性质改为内加后，使崩解时限的数值得到了提高。
3.4按照药典的基本要求留样，加速实验的结果也能符合要求。
4.结论
4.1通过工艺优化和处方设计调整可以解决消化酶片压片过程中涩冲，崩解时限不合格的质量问题。
4.2增加外加微晶纤维素的使用量，可以减少压片涩冲的问题。
4.3将现在使用的国产微晶纤维素改为进口的微晶纤维素，用于改善崩解时限不好的问题。
4.4将处方中的微晶纤维素从外加改为内加制粒，因为微晶纤维素经过制粒压片后，从药片内部增加崩解的效果，较外加的崩解效果好。
【参考文献】
[1]罗明生，高天惠.药剂辅料大全.四川出版集团，四川科学技术出版社.
[2]国家药品监督管理局药品标准.YBH05442008.
[3]中华人民共和国药典2010年版二部中国医药科技出版社.
[4]庄越等.实用药物制剂技术.人民卫生出版社.
论文作者:董纯周,苟宏莉,王书兰,王大平
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第15期供稿
论文发表时间:2015/8/5
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