Minitab软件在药品稳定性研究中的运用
李 蓓，杨秀珍*
江苏省中医院，江苏 南京 210029
【摘要】 目的： 通过案例说明Minitab 软件在药品稳定性研究中的应用。方法： 通过Minitab 软件对药品稳定性数据的分析，说明如何运用Minitab 软件预测药品有效期。结果： 运用Minitab 软件在药品研发阶段可通过分析现有数据预测有效期，为有效期的制定提供理论依据。结论： Minitab 软件可运用于药品稳定性研究，预测产品药品的有效期。
【关键词】 Minitab 软件；稳定性研究；有效期
1972年Minitab 成立于美国的宾夕法尼亚州州立大学，目前全球100多个国家、4800多所高校开始使用Minitab软件。Minitab 软件适用于质量改善、教育和研究应用领域的统计。是领先的质量管理和六西格玛实施软件工具，也是持续质量改进的良好工具软件[1]。Mintab 的功能比较多，包括过程能力分析、控制图等。从Minitab17 开始开发了稳定性研究功能，对于药品生产企业可将此功能用于产品研发阶段，用以预测产品有效期；产品上市后可用于产品回顾中稳定性趋势分析，以及时发现问题批次。本文主要介绍Minitab 软件在药品研发阶段的稳定性研究。
近年来，无论是从媒体的报道上还是从数据的统计上，煤炭开采引发的问题是十分惊人的。因此，相关监管监督领域一定要严查企业开采许可证。同时将企业的规模与企业的生产范围、规模进行严格摸查，对于条件不合格的、生产能力不够的一定要依法进行处理。同时，生态环境执法的相关机构更要严格检查煤炭企业的相关工作，减少煤炭企业开采产生的危害。
1 Minitab18 在药品稳定性研究中的运用
Minitab18 可运用于产品的稳定性研究，包括药品研发阶段的稳定性研究、比较不同批次产品稳定性等。
1.1 案例分析
以下为A 药品研发阶段中试三批的长期稳定性有关物质（总杂质）检验数据，为分析三批产品的稳定性及有效期的预测，采用Mintab18 对数据进行分析，总杂含量不超过1%。
表1 A 药品的长期稳定性总杂质（%）数据
Minitab 软件会从“时间”、“批次”和“批次*时间”交互作用项的全模型开始分析。当其对应的P 值小于在合并批次的 AlPha 中指定的值（ICH 规定为0.25）[2]进行比较。如果交互作用项的 P 值小于 α，则表明交互作用明显，应考虑交互作用。若大于α，则表明交互作用不明显，将去除该项进一步简化分析。如下图“批次”的P 值为0.221，小于0.25，表明不同批次截距不同，可能存在工艺不稳定、批间差异较大的因素；“批次*时间” 的P 值为0.884，表明批次*月的交互作用不大，该品种3 个验证批次稳定性数据与时间拟合的线性方程基本一致，即斜率基本一致。从回归方程也可以证实以上的说法。
1.3 数据分析
图1
残差的“正态概率图”：应该大致为一条直线；残差“与拟合值”点：应当在 0 的两端随机分布；残差“与顺序图”：图中的残差应围绕中心线随机分布。因为直方图的外观取决于用来进行数据分组的区间数，所以请勿使用直方图评估残差的正态性。
图2
1.3.3.会话框中的数据分析
[8][9]瓜德拉多：《代理(罗马法)》，载《法学百科全书》1987年(第38卷)，米兰：Giuffrè出版社，第427页及以下、第433页。
图3
（4）出现所有批次及残差的四合一图，见图4。
图4
（1）打开Minitab 软件—将上表中数据张贴到软件中工作表区域—统计—回归—稳定性研究—稳定性研究，见图1。
1.3.1 四合一图的分析
摘 要：中职教育是我国教育的重要组成部分，是培养技术人才的基地，中职教育的教学质量决定了学生的就业能力。中职物理是中职学校普遍开设的一门文化基础课，是一门理论性和实践性都很强的理性思维科学，对于学生的理论知识、实践能力、创新能力有着很好的促进作用。在物理课程的教学过程中，如何激发学生的学习积极性和主动性、培养学生浓厚的物理学习兴趣？离不开教师的教育教学智慧。
(2)出现下图2后，按照下图红框，选择“响应”栏、“时间”栏和“批号”栏，填写规格上下限，对于没有上限或下限的不填写。点击“选项”栏，出现下图右边对话框，选择“批次是固定因子”，“百分之物质（对应于均值响应）”、“置信水平95%”、“合并批次的AlPha 值0.25”，点击确定。
心之所向，素履以往。生如逆旅，一苇以航。陈老师是平凡的追梦者，也是不凡的造梦者。他总是用充满期待的爱，滋润“路途劳累”的莘莘学子。正如德国哲学家雅斯贝尔斯说过：教育意味着一棵树摇动另一棵树，一朵云推动另一朵云，一个灵魂唤醒另一个灵魂。
软件可显示所有批次合在一起的有效期图，有效期为24.7 个月，由图可知红色线表示的180902 达到限度的时间最短。从三个批次单独的有效期图可见180901 的有效期26.8 个月，180901 为24.7 个月，180903 为26.5 个月；可见合图的有效期选择的所有批次中最短的有效期。见图5、图6。
1.3.2 有效期图
图5
（3）点击下图3左边红色箭头所指的“图形”，出现下图右边对话框，按照红色方框中勾选，点击确定。
1.2 Minitab 软件的具体操作
坤二少爷微微一笑，并不作答，只是低头品了一口龙井，才悠悠说道：“落地八字，富贵天定，祸福都有先兆。如果我没猜错的话，老爷家里的公鸡，五更天里只啼半声……”
图6
1.3.4 结果
A 药品预测的有效期为24.7 个月，工艺验证的三个批次存在的一定的差异，需进一步查找原因；不同批次药品的降解速率无明显差异。
2 结 论
Minitab 软件可用于药品的稳定性研究，通过不同批次的回归方程或“批次”和“批次*时间”交互作用P 值可以判定不同批次间的差异，判断不同批次的降解趋势是否一致，预测药品的有效期。
3 讨 论
3.1 目前药品稳定性研究一般采用的是数据（符合标准的前提下）与相邻数据RSD%不超过3.0%，与0月相比RSD%不超过5.0%来判定稳定性数据是否符合要求。未采用统计学进行分析，Minitab 软件提供了更为统计学的分析方式。
This is an interesting study that looks at IL-1β as a potential inflammatory cytokine stimulus for tumour formation in pNETs. While chronic in flammation is known to contribute to carcinogenesis, in the pancreas, this is peculiar to PDAC where association with chronic pancreatitis is not uncommon.
3.2 各批至少有三个数据才能分析，否则系统会提示无法分析。
3.3 当药品在一段时间内的降级呈非线性时，可采用Box-Cox 变换使关系变为线性。当残差并非呈正态分布或不具有恒定的方差时，也可以对响应数据执行 Box-Cox 变换。当变换数据时，Minitab 会变换响应数据并将其用于分析。在大多数情况下，除非数据的偏斜非常大，否则不必纠正非正态性。
参考文献：
[1]何桢，马逢时，龚晓明等.六西格玛管理[M].中国人民大学出版社：195-198.
[2]ICH 指导委员会.ICH Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验[M].2003:14.
【中图分类号】 F407.72;F273.2;F224
【文献标识码】 A
【文章编号】 2096-5249（2019）06-0278-02
通讯作者： 杨秀珍，江苏省中医院药学部，副主任中药师，E-mail:1335903295@qq.com。
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