郝伟迤 苏 强 杨思芸通讯作者 王龙飞 唐 捷
南充市中心医院，川北医学院附属第二临床医学院 四川南充 637000
【摘 要】目的：调查分析抗结核药物诱导肝损害的危险因素及临床特点。方法：回顾性调查分析 2010 年 8月至 2014 年 9月在川东北地区4家三甲医院进行抗结核治疗患者的肝功能情况。结果：符合本次调查标准的患者共4272例，其中412例发生肝损害，发生率9.5%；老年患者肝损害发生率为20.8%（20/96）明显高于非老年患者9.3%（390/4176），差异有统计学意义（χ2=14.28，P＜0.01）；412例肝损害患者中，318例（77.2%）发生于用药60d 内；300例（72.8%）患者出现典型肝炎临床症状，112例患者无症状（27.2%）；经治疗 387 例（93.9%）患者痊愈或好转，25例（6.1%）患者未愈。结论：老年患者中抗结核药物性肝损害发生率高，对其应注意预防，早期诊断和及时合理的治疗。
【关键词】抗结核药物；肝损害；临床分析
【中图分类号】R825 【文献标识码】B 【文章编号】1674-8999（2015）8-0210-02
Clinical analysis of the antituberculosis drug induced liver injury in North Sichuan
Hao Wei Yi,Su Qiang,Yang Si Yun,Wang Long Fei,Tang Jie
(Nanchong Central Hospital,The Second Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,Sichuan China)
【Abstract】Objective To analyze the risk factors associated and the clinical characteristics of liver injury induced by antituberculosis drug. Method：The tuberculosis patients treated in North Sichuan hospital during the period from August 2010 to September 2014 were collected and analyzed of the prevalence of liver injury induced by antituberculosis drug.Result：4272 cases were collected in the survey and there were 412 cases 9.5％ who were demonstrated antituberculosis drug-induced liver injury.The hepatic lesion incidence in Old patients liver injury case was 20.8%（20/96）was significantly higher than that of 9.3%（390/4176）of young adults patients. 318 patients developed the reaction within 60 days accounting for 77.2%. 300（72.8%）emerged related hepatitis symptoms, 112 patients（27.2%）were all asymptomatic and only found abnormalities in liver function examination.387 （93.9%）experienced normalization or markedly improved of the liver function and 25（6.1%）showed poor effects.Conclusions：antituberculosis induced hepatic lesions might easily occur to old patients. Its prevention ,early diagnosis and proper treatment were of utmost importance and should be emphasized.
【Key words】antituberculosis drug; liver injury;clinical analysis
我国近年来结核病的发病率呈逐年上升的趋势[1]，而目前世界公认的抗结核治疗方案是通过几种抗结核药物联合应用从而达到相应的治疗效果，但正是由于抗结核治疗需多药联用、疗程长、剂量大。因此，在治疗过程中易出现多种类型的不良反应，尤以药物性肝损害最为常见，严重者可致肝坏死甚至危及生命，这也成为抗结核治疗中断或被迫调整方案的常见原因，直接影响结核疾病的控制效果。本文通过对川东北地区2010年8月-2014年9月间的412例抗结核药物治疗致肝损害患者的临床资料进行回顾性的总结分析，以期了解抗结核药物性肝损害的临床表现、程度及出现时间等特点，为提高抗结核药物性肝损害的防止水平提供参考依据。
1 材料与方法
1.1纳入标准 2010年8月至2014年9月在川东北地区4家三甲医院进行抗结核治疗的患者。结核病的诊断标准参照 2005 年中华医学会编著的 《临床诊疗指南?结核病分册》；治疗方案选择： 初治方案2HRZS （E）/4HR；复治方案：2HRZES /6HRE，间歇或每日疗法；或由 H、R、Z、S、E、阿米卡星组成其他相应演变的治疗方案，但至少应含H、R、Z 这 3 种药物；在抗结核治疗前均进行过肝功能检查显示正常；开始抗结核治疗后至少每2周复查过一次肝功能。(注：H：异烟肼，R：利福平， Z：吡嗪酰胺，S：链霉素，E：乙胺丁醇)
1.2排除标准 患者用药依从性差（服药率＜应服药总量的90％等）；抗结核治疗前肝功能异常患者；因其他原因影响继续抗结核治疗的患者（如急性肾功能衰竭、白细胞减少等）；未完成6个月观察时间的患者。
1.3抗结核药物诱导肝损害诊断标准 依据2010年国家药物不良反应监测中心《常见严重药物不良反应技术规范及评价标准》，给予患者正常药物剂量治疗前提下，出现以下情况之一即可定义为药物性肝损害：连续两次检测血清丙氨酸转氨酶（ALT）＞1×正常值上限（ULN 40U/L），或/和总胆红素（TBIL）＞1×正常值上限（ULN 20.5umol/L）；或单次检测血清丙氨酸转氨酶（ALT）＞2×正常值上限（ULN 40U/L）或总胆红素（TBIL）＞2×正常值上限（ULN 20.5umol/L）。
1.4 抗结核药物性肝损害分型标准[2] （1）肝细胞损害型：R≥ 5 （R＝ALT 超过正常值上限倍数/ALP 超过正常值上限倍数）；胆汁淤积型：R ≤2；混合型： R 值在 2～5 之间。若ALT＞2×ULN ，而碱性磷酸酶（ALP）水平正常，则提示为肝细胞损伤型；或ALP≥ 2×ULN（正常值上限 140 U/L）而ALT水平正常，则提示损伤模式为胆汁淤积型；ALT 和 ALP 均大于2倍正常值上限，则提示损伤模型为混合型，均无需再计算上述比值。
1.5 肝损害程度分级 轻度：ALT≤3×ULN，或胆红素≤2×ULN；中度：ALT 为正常上限值3～10倍，或胆红素为正常上限值 2～5倍；重度：ALT﹥10×ULN，或胆红素﹥5×ULN。
1.6 肝损害的预后判定标准 治愈：临床症状体征完全消失或明显改善，TBIL、AST 及 ALT、ALP等肝功能指标恢复至正常范围；好转：临床症状体征好转，肝功能指标较治疗前下降 50％；未愈：临床症状体征无改善，肝功能指标未见明显改善或病情加重；死亡。
1.7 统计学分析 采用 Excel 录入数据 应用 SPSS15.0 软件进行统计学分析，年龄、性别与抗结核药物性肝损害关系采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况 符合入选标准共有4908例结合患者，其中排除服药依从性差的 330 例患者，及因肝损害以外其他原因中断治疗的306例，符合本次调查的患者为 4272 例。 其中男 2754 例，女 1518例，年龄 14～78 岁，平均（38.58±16.86）岁，包括年龄﹤60 岁的非老年患者 4176人，年龄≥60岁老年患者 96人。 初治结核病 3648 例（85.4％），复治 624例（14.6％），其中肺结核2604 例，结核性胸膜炎1587例，肺外结核81例。
2.2 抗结核药物性肝损害与性别、年龄的关系
在4272 例确诊肺结核患者中诊断为抗结核药物导致肝损害的有 412 例，发生率为9.5%，其中男280例，占10.17%（280/2754），女132例，占8.7%（132/1518），差异无统计学意义（P﹥0.05）。年龄14-60岁患者390例，占9.3%（390/4176），年龄≥60岁患者20例，占20.8%（20/96）。老年患者肝损害发生率明显高于非老年患者，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1
表1 年龄、性别与抗结核药物性肝损害的关系
Tab1 Correlation of factors with hepatic lesions due to use of antituberculosis drugs
2.3 抗结核药物性肝损害的临床症状及肝功能检测结果
412 例抗结核药物致肝损害患者中，临床表现以纳差、乏力、厌油、恶心、呕吐、黄疸为主，共279例（67.7%）；其次为肝肿大及右上腹痛21例（5.1%），112例患者无症状（27.2%），依据肝功能检查发现异常。
412例患者实验室生化检验指标均出现异常，其中324例ALT升高（78.6%），220例AST升高（53.4%），250例ALP升高（60.7%），128例TBIL升高（31.1%），ALT、AST、ALP、TBIL多项指标同时升高89例（21.6%）。其中肝细胞损害型67例（16.3%），胆汁淤积型171例（41.5%），混合型174例（42.2%）。见表2
表2 临床症状及肝功异常在抗结核药物性肝损害患者中分布
Distribution of clinical symptom and abnormal liver function with hepatic lesions
2.4 抗结核药物与发生肝损害的时间关系
412例抗结核药物所致肝损害患者中，用药60d内发生肝损害的患者为318例，占77.2%，用药﹥60d后发生肝损害的患者94例，占22.8%。
2.5 抗结核药物性肝损害患者的治疗与转归
轻度肝损害患者 294例，中度肝损害患者 101 例，重度肝损害患者 17 例； 轻症患者未停用抗结核药物，予以保肝药物（硫普罗宁、还原型谷胱甘肽或多烯磷脂酰胆碱等）护肝治疗，症状、体征和肝功能均逐渐恢复正常或好转，中度或严重患者停用利福平、吡嗪酰胺或全部停用抗结核药物 同时予以保肝治疗和营养支持治疗。经治疗，412 例患者治愈 324 例，好转 63例，迁延未愈 25 例，有效率为 93.9％。
3 讨论
药物性肝损害是抗结核规范化治疗过程中最为常见的不良反应，其发病机制可分为中毒性和过敏性。中毒性肝损害往往与给药剂量有关，呈现剂量依赖性，且会出现蓄积效应[3]。这主要是由于某些人体肝细胞微粒体代谢系统存在先天性缺陷、活性低下，从而导致药物或药物代谢产物对肝胆细胞产生毒性，导致细胞受损甚至死亡。过敏性肝损害与药物剂量无关,主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等影响，并且常常伴有全身或局部的超敏表现[4]。
本次研究结果发现抗结核药物性肝损害的发生率为9.5%，与国内文献报道相似，但远高于发达国家的发生率（2%-3%）[5-6]。另外，本次研究还发现抗结核药物性肝损害在性别上无显著性差异，但老年患者肝损害发生率明显高于中青年组，这一结果也与国内蔡冬格等[7]研究结果相似，上述研究结果均表明年龄是抗结核药物性肝损害的高危因素。老年人随着年龄增长用药机会在增加，同时，组织器官呈生理性退行性变，生理自动调节能力显著下降，肝脏血流量减少，肝细胞的活性以及肝药酶活性均下降，药物半衰期延长，清除率降低，肝脏对抗结核药代谢产物处理能力下降，药物在体内积累增多，另外，由于老年人的血浆蛋白含量也随年龄的增长而降低，药物与血浆蛋白结合率也相应降低，血液中的游离型药物浓度明显增加，导致药物作用增强，老年患者发生肝损害的风险增加。不过近年来却有研究显示，抗结核药物性肝损害发生率存在年轻化趋势，这可能与现代社会工作节奏快、竞争压力过大、不良生活习惯(饮酒等)及自我保健不够等因素有关[8]，值得引起我们重视。
本次研究发现并非所有抗结核药物性肝损害的临床症状都符合肝炎的临床表现特征，412例肝损害患者中共计有300例患者临床表现以纳差、乏力、厌油、恶心、呕吐、黄疸，肝肿大及右上腹痛等肝损害典型症状为主，但仍有112例患者无任何临床症状表现，仅在复查肝功时发现异常，这一发现也提示我们，对于抗结核药物治疗期间，定期监测肝功能显得尤为重要。此外，与国内文献报道相似[9]，我们的研究也发现，77.2%（318例）的患者肝损害发生在治疗60d内，出现这一结果的主要原因考虑可能与治疗前2个月采用异烟肼、利福平（RIF）、吡嗪酰胺、乙胺丁醇4药联合使用增加了肝损害风险有关[10]。异烟肼经肝内乙酰化后的代谢产物乙酰肼和肼对肝脏产生的毒性最大，而利福平通过肝微粒体酶的诱导作用可以增强异烟肼的肝脏毒性，同时对胆红素的代谢产生竞争性抑制，还易产生胆汁淤积，吡嗪酰胺则是由于增加药物在肝内淤积加重肝损害。
出现抗结核药物性肝损害后，如何依据肝损害严重程度选择后续治疗方案，将直接影响到患者的预后情况，结合国内外相关指南和文献[11]，建议如果血清 ALT﹥5 ULN，或ALT﹥3ULN并伴明显的肝炎症状，如纳差、恶心呕吐、黄疸、右上腹不适、肝肿大等均应立即停药。停用原抗结核药物后，至少应选择3种无肝损害或肝损害轻的药物，如氨基糖甙类、氟喹诺酮类等继续抗结核治疗，Marra等[12]研究发现，对于抗结核药物性肝损害者，给予包括左氧氟沙星的治疗方案较异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联用方案的肝损害发生率低。当ALT﹤2 ULN，可首先恢复乙胺丁醇和/或利福平的治疗，3-7d 后如ALT没有进一步升高，可继续加用异烟肼。依此类推，逐渐恢复联合治疗，如 ALT再次升高或出现肝炎症状，则停用最后加入的药物，能够耐受异烟肼和利福平再次治疗的患者，不建议再次给予吡嗪酰胺。
综上所述，在抗结核治疗过程中，要随时警惕药物可能引起的肝损害，密切检测肝功能的变化，最初的强化期应每周复查1次肝功能，维持期每2周或4周复查1次肝功能，对于存在高龄、乙肝病毒携带、 既往肝病史的患者，应每 1-2周复查肝功能。另外，合理的休息和积极的营养支持对于患者的预后也非常重要。
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作者简介：
郝伟迤（1981－），男，四川省南充市 ，本科，主管药师，研究方向为临床药学，637000
*通讯作者：
杨思芸 女（1975)，本科，副主任药师
论文作者:郝伟迤,苏强,杨思芸通讯作者,王龙飞,唐捷
论文发表刊物:《中医学报》2015年8月
论文发表时间:2015/12/3
标签：患者论文; 抗结核论文; 药物论文; 肝功能论文; 药物性论文; 异烟肼论文; 正常值论文; 《中医学报》2015年8月论文;